Cibler une protéine pour lutter contre le cancer de l’intestin
15/01/16

Comme l’affirmait récemment la Fondation contre le cancer, « tous sexes confondus, le cancer du gros intestin constitue le deuxième cancer le plus fréquent dans notre pays. C’est aussi la deuxième cause de décès par cancer en Belgique. » Plus de 8.500 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 2012. Dans une étude récente (1), Alain Chariot et Pierre Close, du GIGA (Université de Liège) ont identifié le gène codant pour la protéine ELP3 comme un nouvel acteur essentiel du développement tumoral dans l’intestin.

Fotolia 66830781 SL’intestin possède une architecture qui est désormais bien connue et comprise. Sa paroi intérieure est composée de villosités (des replis de la muqueuse intestinale et du tissu conjonctif sous-jacent) qui permettent d’augmenter la surface intestinale afin d’assurer un maximum d’échanges entre les bactéries commensales et les nutriments et d’amplifier l’absorption de ceux-ci. Au fond de ces villosités se trouvent les cryptes intestinales, composées de différents types de cellules, particulièrement bien organisées. « Dans un fonctionnement normal de l’intestin, on assiste à une grande régénération des cellules: on peut considérer qu’elles sont entièrement renouvelées et que l’on a en quelque sorte un nouvel intestin chaque semaine, explique le Pr Alain Chariot, Directeur de recherches FNRS au GIGA de l’Université de Liège et Investigateur Principal au WELBIO. Au fond de la crypte intestinale, il y a des cellules souches entourées de cellules de Paneth pour les protéger. Chaque jour, les cellules souches se divisent et entrent en prolifération pour constituer le compartiment d’amplification transitoire. Ces cellules en prolifération poussent les autres cellules plus âgées vers le haut et peuvent se différencier, se spécialiser. Elles arrêtent effectivement de se diviser pour devenir pour certaines des cellules entéroendocrines qui produisent diverses hormones, pour d’autres des entérocytes qui absorbent les nutriments ou des cellules de Goblet qui synthétisent un mucus qui a pour fonction de protéger des affections bactériennes pathogènes. Plus haut dans la crypte, on trouve encore des cellules de Tuft, plus rares et dont on ne connaît pas encore la fonction. Les cellules arrivées au sommet de la villosité sont donc appelées à mourir avec le temps. »

Voilà pour le déroulement normal. Les mécanismes moléculaires qui permettent la différenciation commencent à livrer leurs secrets.

Double rôle de Wnt

Pour assurer cette régénération intestinale et donc la prolifération des cellules souches puis la différenciation des cellules quittant le compartiment d’amplification transitoire, il y a ce que l’on appelle la voie de signalisation Wnt. Lorsqu’elle n’est pas activée, il n’y a pas de prolifération. Elle doit être activée de manière transitoire, au bon moment. Lorsque la voie Wnt n’est pas active, un complexe de protéines - à savoir l’axine, la glycogène synthase kinase 3β (GSK3β) et l’APC (adenomatous polyposis coli) - va dégrader la β-caténine, une autre protéine qui joue un rôle notamment dans la signalisationcellulaire. Le but est de faire en sorte que la β-caténine soit présente en petites quantités car, sinon, elle s’accumule dans le cytoplasme puis dans le noyau de la cellule, et s’associe aux facteurs de transcription LEF-1 /TCF pour induire l’expression de nombreux gènes qui permettront, in fine, aux cellules concernées de proliférer. La stabilisation transitoire de la β-caténine a lieu quand des ligands se lient à un récepteur particulier, ce qui déclenche la voie de signalisation Wnt qui, in fine, empêche le complexe de protéines chargé de dégrader la β-caténine de jouer son rôle.

« Dans le cas des cellules cancéreuses, explique Alain Chariot – et c’est le cas pour 80% des cancers de l’intestin – l’activité de la voie Wnt n’est pas contrôlée : elle est toujours active, et donc, la β-caténine n’est pas suffisamment dégradée et s’accumule : ceci entraîne une prolifération non contrôlée. Un défaut de dégradation de la β-caténine s’explique notamment par le fait que la protéine APC est mutée et n’est plus capable d’assembler le complexe responsable de sa dégradation ».

C’est donc en cela que la voie Wnt joue un double jeu : d’une part elle est essentielle pour la prolifération des cellules souches, étape essentielle pour générer de nouvelles cryptes intestinales mais à condition de n’être active que de temps en temps; d’autre part, active en permanence, elle favorise la production et la prolifération de cellules cancéreuses.

(1) Elp3 drives Wnt-dependent tumor initiation and regeneration in the intestine. A. Ladang*, F. Rapino*, L.C. Heukamp, L. Tharun, K. Shostak, D. Hermand, S. Delaunay, I. Klevernic, Z. Jiang, N. Jacques, D. Jamart, V. Migeot, A. Florin, S. Göktuna, B. Malgrange, O.J. Sansom, L. Nguyen, R. Büttner, P. Close*, A. Chariot*.
The Journal of Experimental Medicine (2015), Nov 16;212(12):2057-75. *Contributions équivalentes

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