En raison de l'utilisation massive d'antibiotiques, l'environnement hospitalier sélectionne des souches de bactéries pathogènes particulièrement résistantes aux antibiotiques qui peuvent, dans certains cas, se répandre ensuite à l'extérieur de l'hôpital. Nos travaux visent à identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans ces résistances et à suggérer de nouvelles approches pour les contrer.

Les "bactéries d'hôpital", responsables des infections dites nosocomiales, sont particulièrement résistantes aux antibiotiques. Elles utilisent avec une remarquable efficacité divers mécanismes qui peuvent agir simultanément.
1. Une diminution de la sensiblité de la cible de l'antibiotique: c'est le cas du tristement célèbre MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus).
2. Une diminution de la vitesse de pénétration de l'antibiotique suite à une modification des propriétés de la ou des barrière(s) de perméabilité (membranes cytoplasmique ou externe).
3. Un rejet (efflux actif) de l'antibiotique en dehors de la cellule ou du périplasme.
4. Une destruction enzymatique de l'antibiotique. Ce dernier mécanisme est particulièrement répandu et efficace dans les cas des ß-lactames (dont fait partie la pénicilline) qui sont les antibiotiques les plus utilisés à l'heure actuelle. Les enzymes impliqués sont appelés ß-lactamases. L'introduction dans l'arsenal thérapeutique de molécules peu ou pas sensibles aux ß-lactamases connues peut provoquer l'apparition de mutants surproducteurs ou de nouvelles ß-lactamases, résultant soit de mutations ponctuelles, soit du recrutement d'enzymes encore inconnus.

Il est intéressant de noter que, même dans les pays riches, les infections bactériennes sont responsables d'un nombre de décès plus élevé que d'autres maladies qui reçoivent bien plus d'attention. De plus, les infections nosocomiales sont responsables de nombreuses prolongations de séjours en hôpital, dont les coûts sont supportés pas les systèmes de sécurité sociale.
Pour plus d'information: http://www.cip.ulg.ac.be

Publications

• P. Maurer, B. Koch, I. Zerfass, J. Krauss, M. van der Linden, JM Frère, C. Contreras-Martel and R. Hakenbeck Penicillin-binding protein 2x of Streptococcus pneumoniae: three new mutational pathways for remodelling an essential enzyme into a resistance determinant J. Mol. Biol., 376, 1403-1416 (2008)

• BM Liénard, R. Hüting, P. Lassaux, M. Galleni, JM Frère and CJ Schofield Dynamic combinatorial mass spectrometry leads to metallo-beta-lactamase inhibitors J. Med. Chem., 51, 684-688 (2008)

• P. Macheboeuf, D.S. Fischer, T. Brown Jr, A. Zervosen, A. Luxen, B. Joris, A. Dessen and J.C. Schofield Structural and mechanistic basis of penicillin-binding protein inhibition by lactivicins Nat. Chem. Biol., 3, 565-569 (2007)

• E. Sauvage, C. Duez, R. Herman, F. Kerff, S. Petrella, J.W. Anderson, S.A. Adediran, R.F. Pratt, J.M. Frère and P. Charlier Crystal structure of the Bacillus subtilis penicillin-binding protein 4a, and its complex with a peptidoglycan mimetic peptide J. Mol. Biol., 371,528-539 (2007)

• E. Sauvage, E. Fonzé, B. Quinting, M. Galleni, J.M. Frère and P. Charlier Crystal structure of the Mycobacterium fortuitum class A ß-lactamase : structural basis for broad substrate specificity Antimicrob. Agents Chemother., 50, 2516-2521 (2006)

• J. Zawadzka-Skomia, Z. Markiewics, M. Nguyen-Distèche, B. Devreese, J.M. Frère and M. Terrak Characterisation of the bifunctional glycosyltransferase/acyltransferase penicillin-binding protein 4 of Listeria monocytogenes J. Bacteriol., 188, 1875-1881 (2006)
  
  

 Contact