Calculer la probabilité de formation des ponts disulfures

Les cystéines sont les seuls résidus à pouvoir former des ponts entre eux. « La structure 3D de la protéine va être fortement contrainte par ces liaisons. Et donc en cherchant les cystéines qui se connectent entre elles, on peut déjà avoir une bonne idée de la conformation de la protéine », poursuit Julien Becker.  Le tout était donc de trouver le moyen de prédire la formation des ponts disulfures entre les différentes cystéines présentes au sein d’une protéine. « En apprentissage, on essaye de représenter chaque objet, ici les paires de cystéines, sous forme d’un vecteur de valeur numériques qui varient entre 0 et 1 », précise le scientifique. « Mon approche vise à utiliser une série de manières de représenter une paire de résidus et de voir lesquelles sont les plus pertinentes pour prédire les ponts disulfures », poursuit-il. Julien Becker a ainsi tenu compte de critères tels que la longueur de la protéine (c.-à-d., le nombre de résidus), le nombre de cystéines, leur position relative, etc.  Il a ensuite développé un algorithme qui sélectionne les meilleures descriptions jusqu’à ce qu’ajouter une description n’apporte plus rien au prédicteur. « Avant d’appliquer cet algorithme, nous avons testé trois grandes familles de machines d’apprentissage afin de sélectionner celles qui fonctionnent le mieux pour appliquer notre algorithme », précise Julien Becker.

Les régions désordonnées des protéines, un nouveau défi…

Les travaux de Julien Becker ont mené à la création d’un prédicteur, appelé x3CysBridges, permettant de calculer la probabilité que les cystéines d’une même protéine forment des ponts disulfures. Le principe est simple, les chercheurs intéressés par cet outil entrent la séquence d’acides aminés qu’ils désirent tester et le prédicteur effectue les calculs nécessaires. Ensuite les chercheurs sont informés de la réponse du prédicteur, c’est-à-dire quelles cystéines forment des ponts, par email. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue PLoS ONE (1). « Nous avons déjà eu quelques requêtes de biologistes qui ont utilisé ce service », indique Julien Becker.

Aujourd’hui le chercheur s’attaque à un nouveau défi : « Je suis en train de réutiliser cette méthode pour faire de l’apprentissage sur les régions désordonnées », explique-t-il. Au sein d’une protéine, on retrouve des régions dites ordonnées dont la structure 3D est stable mais également des régions désordonnées où il y a beaucoup de variabilité. Ces morceaux de protéine n’adoptent pas une structure stable et sont en général utilisés pour « attraper » des métabolites au sein ou en dehors de la cellule. « C’est le même type d’étude que pour les ponts disulfures. J’essaye d’apprendre une représentation, sous forme de valeur numériques, de chacun des résidus de la protéine pour construire un prédicteur de régions désordonnées », explique Julien Beckers. Petit à petit et de prédicteurs en prédicteurs, le jeune scientifique poursuit donc son objectif vers un outil automatique unique permettant de prédire la structure 3D des protéines…

(1) Becker J, Maes F, Wehenkel L. On the relevance of sophisticated structural annotations for disulfide connectivity pattern prediction. PLoS One. 2013;8(2):e56621. doi: 10.1371/journal.pone.0056621. Epub 2013 Feb 15.