Par contre, le ciblage passif semble plus près du but. En effet, on peut aussi jouer sur la taille ou sur des modifications de surface du vecteur pour atteindre la cible. Par exemple, on sait qu’autour d’un site inflammatoire ou tumoral, le recouvrement interne des vaisseaux sanguins (endothélium) est altéré et présente des fenestrations d’environ 500 nanomètres de diamètre; si les nanovecteurs ont une taille inférieure (entre 100 et 200 nm), ils peuvent s’y glisser et s’accumuler spécifiquement à ces endroits. C’est donc un ciblage passif par le seul effet de la taille du vecteur, sans véritable reconnaissance immunologique ou via un récepteur particulier de la cible.

Avançons masqués

Comme mentionné plus haut, les principes actifs utilisés sont souvent des molécules biologiques, qui risquent d’être repérées par les opsonines du système immunitaire dès leur entrée dans le torrent sanguin, et donc détruites avant d’atteindre leur cible. La tactique la plus courante est donc de les « masquer » pour qu’elles passent inaperçues.

Les vecteurs de première génération étaient de simples liposomes : le principe actif était encapsulé dans une bicouche lipidique. Mais ces nanovecteurs de première génération étaient reconnus par les opsonines dès leur injection, et échouaient au niveau du foie où ils s’accumulaient. Cela convenait donc pour traiter...le foie. Et on les a effectivement utilisés pour cibler des cancers hépatiques.

Pour éviter l’opsonisation, certains ont eu l’idée de greffer sur les liposomes des molécules de polymères (polyéthylène-glycol = PEG), ce qui donne des liposomes « chevelus », masquant sous leur toison les motifs immunologiques reconnaissables par les opsonines. Ces vecteurs sont aujourd’hui connus sous le nom de liposomes pégylés. Pour la petite histoire, on les a aussi appelés « liposomes furtifs » parce qu’ils ont été développés à l’époque de la guerre du Golfe, quand le grand public a entendu parler pour la première fois des avions furtifs, d’où ce surnom analogique. Les liposomes chevelus sont dits « à rémanence vasculaire prolongée » parce qu’ils peuvent rester longtemps sous leur « masque » dans la circulation générale, ce qui leur laisse le temps de s’infiltrer là où l’endothélium vasculaire est fenestré, c'est-à-dire souvent au niveau d’un organe malade.

« Mais on se rend compte que protéger la molécule active et l’amener là où elle doit agir, ce n’est pas encore suffisant, reprend Géraldine Piel. On va donc vers une complexification de ces vecteurs, avec une troisième génération de liposomes (on leur ajoute des marqueurs de reconnaissance biomoléculaire, comme de l’acide folique, des antigènes, des peptides, etc. qui vont permettre un ciblage encore plus précis – on rejoint donc là les projets de ciblage actif) et probablement une quatrième génération. Ces derniers porteront, outre l’enveloppe complexe et la molécule active, des molécules qui réagiront à un stimulus pour libérer le principe actif.  » Car voilà bien un défi supplémentaire, non prévu au départ…