La reconnaissance de la cellule anormale par la cellule NK se fait grâce à une balance entre les signaux induits par des récepteurs inhibiteurs et activateurs:

A : Les récepteurs inhibiteurs (découverts par Klas Kärre) reconnaissent les molécules de CMH de classe I présentes à la surface de toutes les cellules normales (à l’exception des spermatozoïdes). Elles permettent la reconnaissance du "soi" par le système immunitaire et présentent les antigènes aux lymphocytes T cytotoxiques. Les récepteurs inhibiteurs vont bloquer le processus de lyse indépendamment de l'antigène présenté et donc protéger les cellules normales de la  destruction par les cellules NK.
B : Les récepteurs activateurs se lient à des molécules qui ressemblent aux  molécules de CMH mais qui sont induites suite à un stress cellulaire comme la transformation tumorale ou une infection. Ces récepteurs vont activer le processus de lyse si ce signal est suffisamment important pour lever l'inhibition induite par les récepteurs inhibiteurs.
C : Afin d'éviter la reconnaissance par les lymphocytes T, les cellules tumorales ou infectées n'expriment plus (ou moins) de molécules de CMH, mais elles seront d'autant plus sensibles à une attaque par les cellules NK qui ne seront plus inhibées par leurs récepteurs inhibiteurs.

Ces molécules de CMH de classe I pourraient aussi être à la base d’une forme d’éducation des cellules NK. « Par exemple, illustre Nathalie Jacobs, des études sur des souris qui n'ont plus certains types de CMH ont montré qu’il n’y avait pas de réponse des lymphocytes NK vis-à-vis de cellules tumorales. On suppose donc que, privés de cette reconnaissance préalable de l’appartenance d’une cellule à un corps (reconnaissance du "soi"), ils ne s’activent pas. »

Tueuses du cancer et bien plus encore

Si les cellules NK sont étudiées depuis moins longtemps que les lymphocytes T, leur efficacité contre les cellules tumorales n'est en tout cas plus à prouver. Par exemple, il a été démontré que les personnes dont les cellules NK étaient moins efficaces à détruire des cellules tumorales dans un test réalisé au laboratoire étaient davantage sujettes au risque de développer un cancer. Outre leur rôle de défense contre les cellules tumorales, les cellules NK sont également susceptibles de s’attaquer à des cellules infectées par un virus. « Plusieurs études ont permis d'émettre l’hypothèse d'un rôle des cellules NK dans le contrôle de l'infection par HIV (ndlr : virus responsable du SIDA), par exemple. Les personnes dites « contrôleurs élites » (infectées par le virus mais n’ayant pas développé la maladie) avaient des cellules NK avec une plus grande activité cytotoxique que les personnes ne contrôlant pas l'infection HIV». Enfin les cellules NK soutiennent également la réponse immunitaire adaptative en stimulant les cellules présentatrices d'antigènes et en secrétant des cytokines qui activeront les lymphocytes T.