Une clé pour faire reculer l’arthrose

Jusqu’à présent, on pouvait seulement proposer de réduire les symptômes de l’arthrose… ou  se résoudre à remplacer l’articulation souffrante. Une étude sur une « nouvelle » molécule change la donne. En effet, le ranelate de strontium a freiné la progression de la dégénérescence dans le genou de malades. Des premiers résultats  qui devraient accélérer le mouvement vers une nouvelle piste de traitement.

Merci, merci mille  . Logiquement, voilà ce que les personnes souffrant d’arthrose devraient dire  à celles qui sont confrontées à l’ostéoporose. Pourquoi de tels remerciements ? Une étude (1) vient de montrer qu’une molécule, le ranelate de strontium, prescrite contre l’ostéoporose pouvait modifier l’évolution de l’arthrose du genou. Or c’est bien la première fois qu’un traitement parvient à un tel résultat. Indirectement, l’ostéoporose va donc peut-être changer la manière de considérer – et de soulager- l’arthrose. Pour les patients souffrants d’arthrose, il pourrait y avoir un « avant » et un « après » cette étude, pour laquelle le Professeur Jean-Yves Reginster, directeur de l’Unité de recherche sur le métabolisme de l’os et du cartilage à l’Université de Liège, a été l’un des investigateurs principaux.

Les mystères de l’articulation

En cas d’arthrose dans une articulation (ici, principalement celle du genou, de la hanche mais, aussi, du gros orteil ou des doigts), le cartilage, abîmé, disparaît peu à peu; l’os qu’il recouvre (l’os sous-chondral) va alors devoir directement frotter contre l’os ou le cartilage adjacent, au risque de se fissurer et de provoquer des douleurs. On considère que 10 % de la population est touchée par cette maladie dégénérative articulaire, et les femmes le sont en tout premier lieu.

Cette maladie des articulations – la plus fréquente de ce type de pathologies- se trouve largement associée au vieillissement. Elle est liée, également, au surpoids. Elle peut, aussi, trouver son origine dans des antécédents familiaux. Enfin, elle n’épargne pas les sportifs, en raison des chocs répétés subis par leurs articulations. Chez eux, les « joies » de l’arthrose se rencontrent parfois à un âge précoce. Toutes causes réunies, on estime que 40 % des plus de 65 ans sont concernés par une arthrose du genou ou de la hanche… 


 « Longtemps, on a considéré que l’arthrose découlait d’un processus de dégénération du cartilage, détaille le Pr Jean-Yves Reginster. Puis, assez récemment, nous avons réalisé qu’il affectait toutes les structures de l’articulation. En effet, l’arthrose est un phénomène complexe, qui comporte une série de problèmes intriqués. Certains sont métaboliques, avec une diminution de la synthèse de la matrice cartilagineuse par le chondrocyte. D’autres sont inflammatoires, avec la libération d’une série de médiateurs par la synoviale (le tissu qui tapisse l’intérieur des articulations). A cela, s’ajoutent également des problèmes mécaniques, avec une sclérose progressive de l’os sous-chondral, situé aux extrémités osseuses, sous le cartilage. Cette sclérose progressive empêche la nutrition du cartilage qui, normalement, se fait par diffusion en provenance de l’os sous-chondral, car il n’y a pas de vaisseaux dans le cartilage. De plus, cette sclérose diminue également l’absorption des chocs mécaniques par l’os sous-chondral : l’intégralité de ceux-ci se répercute sur le chondrocyte. »

Actuellement, on ignore encore si le déclenchement de l’arthrose est dû à l’altération du cartilage ou aux autres processus. En revanche, les résultats de ces phénomènes sont bien connus : le cartilage des articulations concernées devient rugueux et mince. Les os s’usent progressivement, ils  s’abîment et ont tendance à changer de forme, en constituant par exemple des éperons osseux, appelés ostéophyte. Pour les personnes atteintes,  l’arthrose ne fait pas de cadeau : parmi ses symptômes les plus courants, elle provoque des craquements de l’articulation lorsqu’elle est sollicitée, des raideurs et des douleurs. A terme, l’arthrose handicape réellement la vie des malades. Elle les conduit à un isolement social, tant bouger leur est devenu pénible.

Une aide limitée

Jusqu’à présent, les principaux traitements proposés aux malades consistent à tenter de soulager leurs symptômes. Une perte de poids, de la kinésithérapie et la pratique de certains exercices permettent, dans une certaine mesure, de soulager les douleurs. Lorsque cela ne suffit pas, place aux pistes médicamenteuses, qui vont du paracétamol aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, en passant par des dérivés de cortisone ou des glucosamines ou, entre autres, parfois, par des injections d’acide hyaluronique. Ces différents produits parviennent généralement à réduire les symptômes. Mais l’arsenal thérapeutique reste pauvre. Et il est en tout cas insuffisant pour contrer la progression de la maladie. Dans un certain nombre de cas, les douleurs et les dégradations de l’articulation finissent donc par mener sur une table d’opération, afin qu’un chirurgien remplace l’articulation souffrante par une prothèse.

Déjà considérée comme un véritable problème de santé publique, selon les experts, dans les années à venir, l’arthrose va affecter encore un plus grand nombre de personnes. Dans ce contexte, l’étude d’une molécule capable de stopper la progression de l’affection représente une piste plus que séduisante…

Un médicament peut en cacher un autre  

 Question : comment et pourquoi un traitement destiné à l’ostéoporose post-ménopausique a-t-il pu être envisagé également contre l’arthrose ? Ces deux affections ont des causes et des conséquences en partie ou totalement différentes. Ainsi, l’ostéoporose se définit comme une maladie caractérisée par une diminution de la masse osseuse. Elle conduit à une fragilité osseuse et à une augmentation du risque de fractures, en particuliers des vertèbres, des poignets et du col du fémur. (Lire : L'ennemie silencieuse)
 
« Le ranelate de strontium est effectivement un médicament initialement développé dans l’optique précise du traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, confirme le Pr Reginster. Il a été enregistré et commercialisé en Europe, en Amérique Latine, au Moyen Orient et en Asie. Il se caractérise par un mode d’action unique. En effet, il associe une inhibition de la résorption due aux ostéoclastes et une stimulation de la formation d’ostéoblastes. Ce traitement qui agit sur la structure de l’os a démontré son efficacité dans une très large population de femmes ménopausées, allant de celles présentant de l’ostéoporose en début de ménopause à celles âgées de plus de 80 ans avec une ostéoporose sévère et, plus récemment, chez l’homme ostéoporotique.

Ainsi, il parvient à réduire les fractures au niveau du rachis, du squelette appendiculaire et de la hanche chez les personnes à risque. Sa facilité d’utilisation (contrairement à d’autres traitements, il ne nécessite pas de rester debout une demi-heure après la prise du médicament ni de boire des quantités importantes d’eau pour éviter le contact avec la muqueuse oesophagienne) contribue à sa bonne acceptation par les patients. » Mis sur le marché en 2006 en Belgique sous le nom de Protelos, il est remboursé depuis 2007 et est largement prescrit. Mais pourquoi penser à lui pour une nouvelle cible thérapeutique ?

En fait, progressivement, différents éléments ont mis « la puce à l’oreille » des spécialistes et les ont incités à se demander si cette molécule ne pouvait pas avoir, également, un effet dans l’arthrose. Ainsi, des études précliniques avaient montré que le ranelate de strontium ajouté à des cultures de chondrocytes humains permettait de stimuler la production de collagène II et de protéoglycans de haut poids moléculaire, c'est-à-dire des composants de la matrice cartilagineuse. Cela signifie que la molécule parvient à restaurer une balance entre la formation et la dégradation du cartilage. Autre indice : « Au niveau de l’os sous-chondral de chiens qui avaient subi une section du ligament croisé antérieur, on a noté, après la prise de ranelate de strontium, une diminution de la sclérose, ce qui reflétait un effet bénéfique et préventif de l’arthrose », ajoute le Pr Reginster. Forts de ces différents signes, il a été décidé de passer sur l’homme (et la femme) à travers de grandes études.

Des effets mixtes, cela ne suffit pas…

Deux grandes recherches, SOTI (Spinal ostoporosis Therapeutic Intervention) et TROPOS (Treatment of Péripheral Osteoporosis) ont d’abord été menées sur plus de 6 500 patients présentant à la fois une ostéoporose post-ménopausique et une arthrose rachidienne. Bonne surprise : le traitement de l’ostéoporose par du ranelate de strontium a réduit de 42 % la progression de l’arthrose lombaire. L’étude TROPOS a également permis de constater que chez des femmes ménopausées recevant du ranelate de strontium, l’excrétion urinaire d’un marqueur biologique reflétant la dégradation du collagène du cartilage (le C-télopeptide du collagène II) était significativement réduite, et ce dès le troisième mois de traitement. Cet effet s’est maintenu durant les 3 ans de la recherche. De plus, 34 % des patientes ont également noté la fin de leurs douleurs au dos…  

A partir de ces résultats encourageants, une nouvelle étape se dessinait : celle d’une étude de la molécule sur des personnes souffrant d’arthrose, hors contexte d’ostéoporose. « A ce stade, il a  été décidé d’analyser si le ranelate de strontium permettait d’améliorer la symptomatologie et de réduire la progression structurelle de l’arthrose du genou », détaille le Pr Jean-Yves Reginster.

Un programme commun

C’est ainsi qu’une large étude multicentrique, conduite dans 98 Centres de recherche issus de 18 pays différents et incluant 1 683 patients, a été mise en place. «Le Protocole, classique et en conformité parfaite avec les exigences réglementaires européennes, n’a rencontré aucune difficulté pour être approuvé par le Comité d’Ethique », précise le spécialiste. Dans la mesure où la firme (Servier) qui commercialise la molécule finançait l’étude, une série de précautions ont été scrupuleusement suivies afin d’éviter toute suspicion ultérieure des résultats. En fait, les guidelines (recommandations) publiées par l’Agence Européenne des Médicaments (EMA, European Medecines Agency) pour l’évaluation des traitements de l’ostéoporose ont pratiquement été respectées en « copier-coller ».
 
Cette étude prospective (une évaluation et une analyse de la situation, des tendances et des perspectives), réalisée en double insu (ni l’expérimentateur ni le volontaire ne connaissent la teneur du traitement donné à la personne), a permis de comparer la prise de deux doses de ranelate de strontium (1 gramme par jour ou 2 grammes par jour) à un placebo. La durée totale de l’étude a été de 3 ans.

Les patients inclus dans cette étude étaient des hommes et des femmes présentant une arthrose classée radiologiquement comme légère à modérée, mais symptomatique : leur douleur était d’au moins 40 sur une échelle visuelle de mesure de la douleur comportant une gradation allant jusqu’à 100. « La population incluse dans cette étude était composée de 69 % de femmes et de 31 % d’hommes, précise le Pr Reginster. L’âge moyen s’élevait à 62,5 ans, et la proportion respective entre les arthroses légères et modérées était de 60-40.» Tous les investigateurs ont fonctionné en suivant les mêmes règles leur permettant d’inclure des volontaires sur des critères communs.

Des objectifs clairs

« Le critère d’évaluation principal de cette étude était la progression du pincement articulaire du compartiment fémoro-tibial interne du genou le plus douloureux chez la personne », rappelle le Pr Reginster. Une technique de radiologie digitalisée analysée par un logiciel semi-automatique, précédemment validée par l’équipe lyonnaise du Pr Roland Chapurlat, du service de Rhumatologie osseuse de l’Hôpital Edouard Henriot, a été utilisée pour mesurer cette progression du pincement articulaire. De plus -et il s’agit d’une des particularités de cette étude - à côté de cette analyse radiographique centralisée, une deuxième analyse, parallèle et totalement indépendante, a été réalisée à Liège, au sein du service du Pr Jean-Yves Reginster. Les résultats de ces deux études radiologiques du critère principal ont abouti à des résultats similaires. « Ce haut niveau de concordance confirme la qualité de la méthode utilisée et le résultat obtenu avec le ranelate de strontium », constate le Pr Reginster.

Petit point qui ne relève pas uniquement du détail : l’équipe liégeoise a été en première ligne de cette étude, depuis le début de la conception du protocole, jusqu’à sa rédaction en collaboration avec les médecins de Servier. C’est également au Pr Jean-Yves Reginster qu’est revenu le rôle de Président du Comité Scientifique de l’étude. Enfin, les Liégeois ont également réalisé les dosages des marqueurs sériques et urinaires du remodelage de l’os et du cartilage, dont l’analyse est encore en cours.

Ainsi que l’avait recommandé l’Agence Européenne du Médicament, les critères secondaires de cette étude se sont focalisés sur d’autres points. L’un d’entre eux a consisté à repérer le nombre de patients considérés comme des « répondeurs ». Ce mot recouvre ceux dont la progression du pincement articulaire n’a pas atteint un seuil pré-déterminé considéré comme hautement prédictif de devoir, à moyenne échéance (5 ans), recourir à une chirurgie visant au remplacement de l’articulation par une prothèse. Différents seuils ont été proposés dans la littérature et tous ont été analysés dans cette étude. Par ailleurs, les chercheurs se sont également attelés à évaluer et à analyser le bénéfice du traitement sur les symptômes de la maladie. Afin d’y parvenir, ils ont utilisé l’échelle WOMAC (Western Mac Master Ontario) : ce questionnaire de 24 questions permet de mesurer la sévérité des symptômes en évaluant les douleurs ressenties aux différents moments de la journée ou lors de différents gestes de la vie quotidienne, comme lorsqu’il faut enfiler ses chaussettes ou sortir du lit. « Cet indice comporte trois dimensions : la douleur, la raideur et la fonction articulaire », complète le Pr Reginster. 

Un fleuve tranquille de 3 ans 

Le taux d’arrêt prématuré de traitement au bout de 3 ans s’est élevé à 42 %, un taux parfaitement conforme à ce qui a été publié dans la littérature internationale pour toutes les études du même type conduites dans l’arthrose des membres inférieurs contre placebo. « Pour les patients qui ont poursuivi leur traitement, on note une observance thérapeutique supérieure à 90 %, ce qui confirme, comme cela l’a également été montré dans l’ostéoporose, l’excellente tolérance du ranelate de strontium chez les patients traités par ce médicament. En terme de tolérance, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le placebo et les deux doses de ranelate de strontium pour les problèmes musculo-squelettiques, les infections, les problèmes gastro-intestinaux, les troubles du système nerveux central, les troubles vasculaires ou encore les problèmes cutanés. Aucun syndrome de DRESS (le Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, une très forte réaction à un médicament, entraînant entre autres, de sévères éruptions cutanées) n’a été décrit », assure le Pr Reginster.

La révélation des résultats

Le travail publié dans Current Medical Research & Opinion détaille le processus, les objectifs et les conditions imposées pour étudier le ranelate de strontium dans l’arthrose. En revanche, il n’indique pas les résultats obtenus et laisse le suspense. Ce dernier a été levé avec la révélation des résultats en mars dernier, à Bordeaux, lors de la Conférence européenne de la santé des os, un important congrès réunissant des spécialistes et des chercheurs.
 
Pour l’objectif principal, pari gagné : « Au terme de 3 ans d’étude, les deux doses de ranelate de strontium ont permis de réduire de manière statistiquement significative la progression du pincement articulaire par rapport au groupe recevant un placebo », constate le Pr Reginster. En fait, la perte de cartilage observée a été réduite de 27 % dans le groupe des personnes prenant ces 2 grammes quotidiens. Pour le dire autrement, ces malades ont gagné 1 an de perte sur les 3 ans. Ce résultat est loin d’être mineur. En effet, il signifie que, pour une première fois, la dégénérescence du tissu a pu – en partie- être entravée.

Mais si cet effet est important c’est, aussi, parce qu’il devrait permettre de gagner du temps et de repousser le moment où, en raison de leurs douleurs ou de leur perte de mobilité, les patients sont contraints de se faire opérer et de remplacer leur articulation par une prothèse. Chez les personnes jeunes, comme les sportifs, confrontées à une telle perspective, tout gain de temps est spécialement intéressant à saisir. D’autant que si on remplace un genou à 70 ans, c’est sans doute pour le reste de la vie, alors que si l’intervention se déroule à 40 ans, compte tenu de l’activité d’un adulte de cette tranche d’âge, il faudra probablement recommencer l’opération une quinzaine d’années plus tard.

Pour les autres questions auxquelles devait répondre l’étude, là encore, les résultats sont encourageants.  « Lorsque l’on s’intéresse aux différents critères permettant d’identifier les répondeurs au traitement, on note, en fonction du critère choisi et de la dose de ranelate de strontium étudiée, une diminution du risque d’être classé comme ‘progresseur’ allant de 23 à 44 %, constate le Pr Reginster. Enfin, si les deux doses de ranelate de strontium montrent un effet bénéfique sur la progression structurelle de l’arthrose, la dose de 2 gr/jour permet d’obtenir un effet significatif sur la douleur et la fonction articulaire, et ce dans un délai de 6 mois. » 

Selon le spécialiste, cette diminution du nombre de « progresseurs », associée à l’amélioration symptomatique des patients souffrant de douleurs au genou, semble la plus cliniquement relevante. « En effet, précise-t-il, les coûts financiers et le risque opératoire associés à la pose des prothèses de hanche et de genou, suite à la présence d’arthrose, en font un problème de santé publique majeur, principalement dans les contrées comme l’Europe et l’Amérique du Nord où le surpoids et l’obésité sont fréquents. La possibilité de réduire la proportion de patients présentant une arthrose des membres inférieurs sévère aboutissant à une sanction chirurgicale ouvre des perspectives très intéressantes pour la prise en charge, à long terme de l’arthrose. » Enfin, le pourcentage de patients chez qui la perte de cartilage reste supérieure à 0,5 mm et chez qui aucune amélioration de leur symptôme est notée est passé de 12% à 6,5 % à la fin de l’étude.

Une découverte étonnante ?

Les chercheurs auraient bien tort de bouder leur satisfaction face aux conclusions de cette étude. Néanmoins, il faut admettre que les résultats ne les ont pas entièrement surpris. «Nous pouvions nous y attendre à partir du moment où nous avons compris que le ranelate de strontium agit très vraisemblablement par un effet mixte : son impact concerne à la fois la synthèse de la matrice cartilagineuse et les propriétés mécaniques de l’os sous chondral. Les études précliniques avaient montré que des doses relativement faibles de ranelate de strontium permettent de simuler les composants de la matrice cartilagineuse. De plus, dans toutes les études ayant évalué l’effet du ranelate de strontium dans l’ostéoporose post-ménopausique, il était apparu que la dose de 2 gr/jour (celle commercialisée dans le traitement de l’ostéoporose) était nécessaire pour obtenir un effet bénéfique au niveau de ces structures », rappelle le Pr Reginster.
 
Dernier point important : les résultats de cette étude ont été présentés en même temps que la publication, par l’Agence Européenne du Médicament, de la réévaluation du ranelate de strontium, demandée par l’AFFSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé). « L’EMA a conclu que le rapport bénéfice-risque du ranelate de strontium restait hautement positif, détaille le Pr Jean-Yves Reginster. Ce médicament est toutefois contrindiqué chez les patients présentant une thrombose veineuse profonde, un antécédent de cette pathologie ou chez les patients alités de manière prolongée. »

Actuellement, deux nouvelles études sont programmées avec ce produit. L’une se concentre sur la confirmation de l’étude multicentrique sur une population spécifiquement asiatique. L’autre assure le suivi, pendant cinq ans, de la cohorte traitée dans cette étude, afin de connaître le pourcentage de patients qui auront effectivement recours à une chirurgie de remplacement de leur articulation par une prothèse. « Pendant de très nombreuses années, le traitement de l’arthrose s’est concentré sur le cartilage, sans prendre en considération les structures avoisinantes, admet le Pr Reginster. Nous avons ici un traitement global de la maladie arthrosique, ce qui en fait son intérêt. » Si les patients souffrant d’arthrose ne piaffent pas d’impatience, c’est juste parce qu’il leur faut ménager leurs articulations…

(1) Efficacy and safety of oral strontium ranelate for the treatment of knee osteoarthritis ; rational and design of randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Cyrus Cooper, Jean-Yves Reginster, Roland Chapurlat, Claus Christiansen, Harry Genant, Nicholas Bellamy, William Bensen, Federico Navarro, Janusz Badurski, Evgeny Nasonov, Xavier Chevalier, Philip N.Sambrook, in Current medcial Research&Opinion. Vol 28.N°2, 2012, 231-239.