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La face cachée de la voie de signalisation UPR

29/06/16

Prise jusqu’ici pour une « simple » voie de signalisation permettant de faire face au stress cellulaire, la réponse Unfolded Protein Response (UPR) a bien caché son jeu. Elle jouerait également un rôle important dans la construction du système nerveux. C’est ce que révèlent Laurent Nguyen et son équipe dans un article publié dans Trends in Neurosciences.

La grossesse et le suivi du développement du fœtus tiraillent les futurs parents entre excitation et appréhension. A-t-il bien grossi ? Bouge-t-il encore ? Est-ce que ses membres sont bien formés ? Son cerveau se développe-t-il correctement ? Dans la plupart des cas, les nouvelles sont bonnes et le bébé évolue bien. Parfois, des doutes viennent accroître l’inquiétude des parents jusqu’à l’arrivée de leur progéniture. Dans d’autres cas encore, le verdict tombe comme un coup de massue au cours de la grossesse : l’enfant n’est pas viable ou présente une grave malformation. Parmi les points d’attention, le système nerveux et plus particulièrement le cerveau font régulièrement l’objet de mesures et de vérifications lors des échographies de contrôle. Très complexe, le développement du système nerveux est bien compris dans ses grandes lignes mais il reste de nombreuses zones d’ombre sur les mécanismes qui régissent la mise en place de cette machinerie si sophistiquée. C’est justement certaines de ces zones d’ombre que l’équipe de Laurent Nguyen tente de lever en étudiant la différenciation et la migration des neurones du cortex. En 2009, avec l’équipe d’Alain Chariot, les chercheurs liégeois montraient que le complexe Elongator était important pour la migration et la différenciation des neurones du cortex (voir article  La migration des neurones sous l’aile d’Elongator). Ce qu’ils ne savaient pas encore, à ce moment-là, c’est que cette découverte allait les amener à mettre le doigt sur un mécanisme que l’on ne soupçonnait pas jusqu’ici avoir un rôle dans de les étapes précoces du développement du cortex cérébral.

Neurones UPR

L’absence d’Elongator et microcéphalie

« Lors de notre travail sur Elongator, nous avions utilisé la technique d’électroporation in utero qui permet de réduire l’expression, et donc l’activité, d’Elongator dans un nombre limité de cellules du mur cortical », explique Laurent Nguyen, Directeur du laboratoire de régulation moléculaire de la neurogenèse au sein du GIGA-Neurosciences. « Ce qui est étonnant c’est qu’Elongator est exprimé à travers le mur cortical depuis les progéniteurs, le long du ventricule, jusqu’aux neurones qui sont en train de migrer et de se différencier. Or avec l’électroporation in utero, nous avions observé que la réduction d’expression  d’Elongator altérait la migration et différenciation des neurones sans perturber la biologie des progéniteurs corticaux». Bien qu’Elongator soit exprimé dans les progéniteurs et cellules souches du cortex, pourquoi l’activité réduite d’Elongator n’affecte-t-elle que le comportement des neurones? C’est la question à laquelle les scientifiques ont souhaité répondre par la suite. « Nous avons utilisé une autre stratégie : des souris transgéniques chez lesquelles l’absence de la sous-unité enzymatique du complexe Elongator abolissait l’activité de ce complexe à la fois chez les cellules souches et les neurones du cortex », indique Laurent Nguyen. Les souris en question ne présentaient pas « juste » un défaut de migration et de différenciation des neurones corticaux tel que c’était le cas chez les rongeurs qui avaient subi une électroporation in utero. Les souris transgéniques, elles, sont beaucoup plus gravement atteintes : elles présentent une microcéphalie. « C’est ce que nous avons montré dans un article publié en octobre 2015 dans Developmental Cell une revue de Cell Press », précise le chercheur (voir article  La microcéphalie livre ses secrets).

Un stress cellulaire pallié par UPR

Si la microcéphalie peut aussi être caractérisée par des défauts de migration des neurones, elle provient principalement d’une réduction globale du nombre de neurones au sein du cortex. Soit parce que ceux-ci ne sont pas produits en quantité suffisante par les progéniteurs soit parce qu’elles survivent mal. « In fine le pourcentage de neurones est réduit et cela conduit à de la microcéphalie », reprend Laurent Nguyen. « Ces observations nous ont permis de conclure qu’Elongator joue un rôle important au sein des deux types de cellules : les progéniteurs et les neurones. En effet, Elongator intervient dans la capacité de migration et de différenciation des neurones et permet la production adéquate de neurones  par les progéniteurs». Lorsqu’Elongator n’est plus fonctionnel dans les cellules du mur cortical et en particulier dans les progéniteurs, cela provoque un stress cellulaire. « Les analyses moléculaires montrent clairement des signes d’un stress cellulaire qui se traduit par un stress au niveau du réticulum endoplasmique », poursuit le scientifique. Le réticulum endoplasmique (RE) est un des organites en charge de produire et modifier un grand nombre de protéines dans la cellule. Un stress au niveau du réticulum endoplasmique peut survenir suite, par exemple, à l’accumulation de protéines mal repliées. Ces dernières doivent alors être soit dégradées soit repliées correctement à l’aide de protéines chaperones. « C’est là qu’intervient la réponse dite UPR pour Unfolded Protein Response », indique Laurent Nguyen. « Cette réponse va permettre de corriger le tir en produisant des chaperones pour replier correctement les protéines ou en activant l’autophagie pour assurer la destruction des protéines mal repliées ».  

UPR FR

Quand les neurones manquent à l’appel

En résumé donc : lorsqu’Elongator est inactif, on crée du stress cellulaire et on active la voie UPR. « Or il s’avère que l’activation excessive de l’UPR perturbe la neurogenèse », révèle Laurent Nguyen. « La cellule souche dans laquelle il y a une trop grande activation d’UPR va avoir tendance à faire de la neurogenèse directe et pas de neurogenèse indirecte ». Explication. Dans le cortex de la souris, les progéniteurs apicaux qui bordent le ventricule peuvent donner des neurones directement ou indirectement. En effet, au début de la corticogenèse, les cellules qui se divisent vont générer une cellule souche et un neurone (neurogenèse directe). Mais, au fur et à mesure que la corticogenèse avance et que le besoin en neurones grandit, ces cellules souches vont choisir un autre mode de division différenciative. Plutôt que de produire un neurone, elles vont avoir tendance à produire un progéniteur intermédiaire qui a la capacité de proliférer avant de donner naissance à des neurones et d’amplifier in fine le nombre total de neurones produits (neurogenèse indirecte). « Quand Elongator ne fonctionne pas, il y a une réduction du pool de progéniteurs intermédiaires et on perd l’amplificateur de neurones. C’est pour cela qu’au final il y a moins de neurones dans le cortex et cela se traduit par de la microcéphalie », explique Laurent Nguyen. 

Le mécanisme moléculaire qui contrôle le choix de cette division différenciative de la cellule souche restait jusqu’ici méconnu. Pourquoi et comment cette cellule choisit de donner un neurone et une cellule souche ou un progéniteur intermédiaire et une cellule souche ? Cette question restait en suspens dans la littérature.

Forcer l’amplification de neurones

« Nous nous sommes demandé s’il n’y avait pas une fonction physiologique de l’UPR pour le contrôle de cette transition pendant la corticogenèse », continue le scientifique. « Et c’est le cas ! Nous avons isolé les progéniteurs apicaux à différents stades du développement et nous avons montré qu’il existe une voie UPR qui est plus active au début de la corticogenèse. Au fur et à mesure de la formation du cortex, l’activité de cette voie de signalisation diminue ». Ainsi l’UPR est très active lors de la neurogenèse directe et l’est moins lors de la neurogenèse indirecte. Afin de tester le rôle potentiel de l’UPR dans cette balance entre production directe et indirecte de neurones, les scientifiques ont ciblé précocement la voie UPR. «  Nous voulions voir si cela altère la capacité de division différenciative des cellules souches car à ce stade-là elles devraient quasiment toutes produire des neurones directement », précise Laurent Nguyen. « Et bien si on réduit l’intensité de la voie UPR au début de la corticogenèse, on force le progéniteur à donner naissance à un progéniteurs intermédiaires plutôt qu’à un neurone! ». Il existe donc une voie UPR physiologique qui contrôle la transition du comportement de neurogenèse directe au comportement de neurogenèse indirecte. C’est précisément l’importance de l’UPR physiologique dans le contrôle de la corticogenèse que les chercheurs ont mis en lumière dans un article publié dans la revue Trends in Neurosciences (1). Ils y ont également rassemblé l’ensemble des informations qui vont dans le même sens pour d’autres systèmes tel que la contribution de l’UPR dans la formation du neurectoderme chez la drosophile, dans le choix des récepteurs lors de la formation des bulbes olfactifs, etc. « Il y a toute une série de choses dans la littérature qui renforcent l’idée qu’une voie de signalisation qu’on pensait être juste une réponse homéostatique au stress pourrait en réalité tenir un rôle clé dans la construction du système nerveux », souligne Laurent Nguyen. 

UPR2 FR

UPR et stress fœtal

Les scientifiques ont poussé la réflexion plus loin. L’absence d’Elongator crée un stress fœtal chez les souris. Or le stress fœtal peut être accompagné de microcéphalie comme c’est le cas dans le syndrome d’alcoolisation fœtale qui touche certains bébés dont la mère a bu de l’alcool durant la grossesse. « Ces enfants ont un faciès écrasé, des petits yeux, un nez étalé et surtout de la microcéphalie », indique Laurent Nguyen. « L’alcool crée un stress cellulaire qui pourrait  s’accompagner de stress au niveau du réticulum endoplasmique in vivo. Mais personne n’a montré jusqu’ici que la microcéphalie chez ces enfants peut découler d’une dérégulation de la voie de signalisation UPR. C’est une chose que nous sommes en train de tester actuellement », précise-t-il. Une autre ligne de recherche choisie par les scientifiques pour tester leur modèle est celle du stress fœtal induit par infection virale. D’une recherche purement fondamentale les scientifiques ont donc initié une recherche plus translationnelle. «  C’est une belle démonstration de l’importance du financement de la recherche non orientée », tient à souligner le chercheur.

Avec ces découvertes,  Laurent Nguyen et son équipe ont ouvert un champ de recherche très large pour comprendre la manière dont l’UPR signale pour la construction du système nerveux. « Maintenant la question est de savoir ce qui régule en amont cette voie de signalisation. Est-ce le stress ou pas ? On ne sait pas pour l’instant comment connecter en amont et en aval l’implication d’UPR dans la construction du cerveau », reprend Laurent Nguyen.

Cerner le rôle de cette voie de signalisation pourrait à long terme en faire une nouvelle cible pour des traitements contre des maladies congénitales comme la microcéphalie mais aussi contre diverses maladies du système nerveux. En effet, la voie UPR est activée dans la plupart des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, d’Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique… 

(1) Godin J, Creppe C, Laguesse S, Nguyen L.. Emerging Roles for the Unfolded Protein Response in the Developing Nervous SystemTrends Neurosci. 2016 Apr 26. pii: S0166-2236(16)30002-9. doi: 10.1016/j.tins.2016.04.002.


© Université de Liège - http://www.reflexions.uliege.be/cms/c_422212/fr/la-face-cachee-de-la-voie-de-signalisation-upr?printView=true - 23 mars 2019