Forcer l’amplification de neurones

« Nous nous sommes demandé s’il n’y avait pas une fonction physiologique de l’UPR pour le contrôle de cette transition pendant la corticogenèse », continue le scientifique. « Et c’est le cas ! Nous avons isolé les progéniteurs apicaux à différents stades du développement et nous avons montré qu’il existe une voie UPR qui est plus active au début de la corticogenèse. Au fur et à mesure de la formation du cortex, l’activité de cette voie de signalisation diminue ». Ainsi l’UPR est très active lors de la neurogenèse directe et l’est moins lors de la neurogenèse indirecte. Afin de tester le rôle potentiel de l’UPR dans cette balance entre production directe et indirecte de neurones, les scientifiques ont ciblé précocement la voie UPR. «  Nous voulions voir si cela altère la capacité de division différenciative des cellules souches car à ce stade-là elles devraient quasiment toutes produire des neurones directement », précise Laurent Nguyen. « Et bien si on réduit l’intensité de la voie UPR au début de la corticogenèse, on force le progéniteur à donner naissance à un progéniteurs intermédiaires plutôt qu’à un neurone! ». Il existe donc une voie UPR physiologique qui contrôle la transition du comportement de neurogenèse directe au comportement de neurogenèse indirecte. C’est précisément l’importance de l’UPR physiologique dans le contrôle de la corticogenèse que les chercheurs ont mis en lumière dans un article publié dans la revue Trends in Neurosciences (1). Ils y ont également rassemblé l’ensemble des informations qui vont dans le même sens pour d’autres systèmes tel que la contribution de l’UPR dans la formation du neurectoderme chez la drosophile, dans le choix des récepteurs lors de la formation des bulbes olfactifs, etc. « Il y a toute une série de choses dans la littérature qui renforcent l’idée qu’une voie de signalisation qu’on pensait être juste une réponse homéostatique au stress pourrait en réalité tenir un rôle clé dans la construction du système nerveux », souligne Laurent Nguyen. 

UPR et stress fœtal

Les scientifiques ont poussé la réflexion plus loin. L’absence d’Elongator crée un stress fœtal chez les souris. Or le stress fœtal peut être accompagné de microcéphalie comme c’est le cas dans le syndrome d’alcoolisation fœtale qui touche certains bébés dont la mère a bu de l’alcool durant la grossesse. « Ces enfants ont un faciès écrasé, des petits yeux, un nez étalé et surtout de la microcéphalie », indique Laurent Nguyen. « L’alcool crée un stress cellulaire qui pourrait  s’accompagner de stress au niveau du réticulum endoplasmique in vivo. Mais personne n’a montré jusqu’ici que la microcéphalie chez ces enfants peut découler d’une dérégulation de la voie de signalisation UPR. C’est une chose que nous sommes en train de tester actuellement », précise-t-il. Une autre ligne de recherche choisie par les scientifiques pour tester leur modèle est celle du stress fœtal induit par infection virale. D’une recherche purement fondamentale les scientifiques ont donc initié une recherche plus translationnelle. «  C’est une belle démonstration de l’importance du financement de la recherche non orientée », tient à souligner le chercheur.

Avec ces découvertes,  Laurent Nguyen et son équipe ont ouvert un champ de recherche très large pour comprendre la manière dont l’UPR signale pour la construction du système nerveux. « Maintenant la question est de savoir ce qui régule en amont cette voie de signalisation. Est-ce le stress ou pas ? On ne sait pas pour l’instant comment connecter en amont et en aval l’implication d’UPR dans la construction du cerveau », reprend Laurent Nguyen.

Cerner le rôle de cette voie de signalisation pourrait à long terme en faire une nouvelle cible pour des traitements contre des maladies congénitales comme la microcéphalie mais aussi contre diverses maladies du système nerveux. En effet, la voie UPR est activée dans la plupart des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, d’Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique… 

(1) Godin J, Creppe C, Laguesse S, Nguyen L.. Emerging Roles for the Unfolded Protein Response in the Developing Nervous System. Trends Neurosci. 2016 Apr 26. pii: S0166-2236(16)30002-9. doi: 10.1016/j.tins.2016.04.002.