Un stress cellulaire pallié par UPR

Si la microcéphalie peut aussi être caractérisée par des défauts de migration des neurones, elle provient principalement d’une réduction globale du nombre de neurones au sein du cortex. Soit parce que ceux-ci ne sont pas produits en quantité suffisante par les progéniteurs soit parce qu’elles survivent mal. « In fine le pourcentage de neurones est réduit et cela conduit à de la microcéphalie », reprend Laurent Nguyen. « Ces observations nous ont permis de conclure qu’Elongator joue un rôle important au sein des deux types de cellules : les progéniteurs et les neurones. En effet, Elongator intervient dans la capacité de migration et de différenciation des neurones et permet la production adéquate de neurones  par les progéniteurs». Lorsqu’Elongator n’est plus fonctionnel dans les cellules du mur cortical et en particulier dans les progéniteurs, cela provoque un stress cellulaire. « Les analyses moléculaires montrent clairement des signes d’un stress cellulaire qui se traduit par un stress au niveau du réticulum endoplasmique », poursuit le scientifique. Le réticulum endoplasmique (RE) est un des organites en charge de produire et modifier un grand nombre de protéines dans la cellule. Un stress au niveau du réticulum endoplasmique peut survenir suite, par exemple, à l’accumulation de protéines mal repliées. Ces dernières doivent alors être soit dégradées soit repliées correctement à l’aide de protéines chaperones. « C’est là qu’intervient la réponse dite UPR pour Unfolded Protein Response », indique Laurent Nguyen. « Cette réponse va permettre de corriger le tir en produisant des chaperones pour replier correctement les protéines ou en activant l’autophagie pour assurer la destruction des protéines mal repliées ».  

Quand les neurones manquent à l’appel

En résumé donc : lorsqu’Elongator est inactif, on crée du stress cellulaire et on active la voie UPR. « Or il s’avère que l’activation excessive de l’UPR perturbe la neurogenèse », révèle Laurent Nguyen. « La cellule souche dans laquelle il y a une trop grande activation d’UPR va avoir tendance à faire de la neurogenèse directe et pas de neurogenèse indirecte ». Explication. Dans le cortex de la souris, les progéniteurs apicaux qui bordent le ventricule peuvent donner des neurones directement ou indirectement. En effet, au début de la corticogenèse, les cellules qui se divisent vont générer une cellule souche et un neurone (neurogenèse directe). Mais, au fur et à mesure que la corticogenèse avance et que le besoin en neurones grandit, ces cellules souches vont choisir un autre mode de division différenciative. Plutôt que de produire un neurone, elles vont avoir tendance à produire un progéniteur intermédiaire qui a la capacité de proliférer avant de donner naissance à des neurones et d’amplifier in fine le nombre total de neurones produits (neurogenèse indirecte). « Quand Elongator ne fonctionne pas, il y a une réduction du pool de progéniteurs intermédiaires et on perd l’amplificateur de neurones. C’est pour cela qu’au final il y a moins de neurones dans le cortex et cela se traduit par de la microcéphalie », explique Laurent Nguyen. 

Le mécanisme moléculaire qui contrôle le choix de cette division différenciative de la cellule souche restait jusqu’ici méconnu. Pourquoi et comment cette cellule choisit de donner un neurone et une cellule souche ou un progéniteur intermédiaire et une cellule souche ? Cette question restait en suspens dans la littérature.