La face cachée de la voie de signalisation UPR
29/06/16

Prise jusqu’ici pour une « simple » voie de signalisation permettant de faire face au stress cellulaire, la réponse Unfolded Protein Response (UPR) a bien caché son jeu. Elle jouerait également un rôle important dans la construction du système nerveux. C’est ce que révèlent Laurent Nguyen et son équipe dans un article publié dans Trends in Neurosciences.

La grossesse et le suivi du développement du fœtus tiraillent les futurs parents entre excitation et appréhension. A-t-il bien grossi ? Bouge-t-il encore ? Est-ce que ses membres sont bien formés ? Son cerveau se développe-t-il correctement ? Dans la plupart des cas, les nouvelles sont bonnes et le bébé évolue bien. Parfois, des doutes viennent accroître l’inquiétude des parents jusqu’à l’arrivée de leur progéniture. Dans d’autres cas encore, le verdict tombe comme un coup de massue au cours de la grossesse : l’enfant n’est pas viable ou présente une grave malformation. Parmi les points d’attention, le système nerveux et plus particulièrement le cerveau font régulièrement l’objet de mesures et de vérifications lors des échographies de contrôle. Très complexe, le développement du système nerveux est bien compris dans ses grandes lignes mais il reste de nombreuses zones d’ombre sur les mécanismes qui régissent la mise en place de cette machinerie si sophistiquée. C’est justement certaines de ces zones d’ombre que l’équipe de Laurent Nguyen tente de lever en étudiant la différenciation et la migration des neurones du cortex. En 2009, avec l’équipe d’Alain Chariot, les chercheurs liégeois montraient que le complexe Elongator était important pour la migration et la différenciation des neurones du cortex (voir article  La migration des neurones sous l’aile d’Elongator). Ce qu’ils ne savaient pas encore, à ce moment-là, c’est que cette découverte allait les amener à mettre le doigt sur un mécanisme que l’on ne soupçonnait pas jusqu’ici avoir un rôle dans de les étapes précoces du développement du cortex cérébral.

Neurones UPR

L’absence d’Elongator et microcéphalie

« Lors de notre travail sur Elongator, nous avions utilisé la technique d’électroporation in utero qui permet de réduire l’expression, et donc l’activité, d’Elongator dans un nombre limité de cellules du mur cortical », explique Laurent Nguyen, Directeur du laboratoire de régulation moléculaire de la neurogenèse au sein du GIGA-Neurosciences. « Ce qui est étonnant c’est qu’Elongator est exprimé à travers le mur cortical depuis les progéniteurs, le long du ventricule, jusqu’aux neurones qui sont en train de migrer et de se différencier. Or avec l’électroporation in utero, nous avions observé que la réduction d’expression  d’Elongator altérait la migration et différenciation des neurones sans perturber la biologie des progéniteurs corticaux». Bien qu’Elongator soit exprimé dans les progéniteurs et cellules souches du cortex, pourquoi l’activité réduite d’Elongator n’affecte-t-elle que le comportement des neurones? C’est la question à laquelle les scientifiques ont souhaité répondre par la suite. « Nous avons utilisé une autre stratégie : des souris transgéniques chez lesquelles l’absence de la sous-unité enzymatique du complexe Elongator abolissait l’activité de ce complexe à la fois chez les cellules souches et les neurones du cortex », indique Laurent Nguyen. Les souris en question ne présentaient pas « juste » un défaut de migration et de différenciation des neurones corticaux tel que c’était le cas chez les rongeurs qui avaient subi une électroporation in utero. Les souris transgéniques, elles, sont beaucoup plus gravement atteintes : elles présentent une microcéphalie. « C’est ce que nous avons montré dans un article publié en octobre 2015 dans Developmental Cell une revue de Cell Press », précise le chercheur (voir article  La microcéphalie livre ses secrets).

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