La réponse ne peut donc pas passer par une inactivation totale de la voie Wnt, vu son caractère essentiel dans l’homéostasie. « Idéalement, il faut donc avoir un effet plus ciblé sur les protéines qui n’interviennent que dans l’activité constitutive de Wnt. Cette protéine, nous pensons l’avoir trouvée : il s’agit d’ELP3. »

Voilà déjà quelques années que Pierre Close, chercheur qualifié du FRS-FNRS et directeur du Laboratoire de Signalisation du Cancer (GIGA-Research, Unité « Signal Transduction »), qui publie cette étude avec Alain Chariot, travaille sur le complexe Elongator, formé de 6 sous-unités : ELP1 à 6. En particulier sur ELP3, qui est impliqué dans d’autres domaines (lire : La migration des neurones sous l’aile d’Elongator). Les deux collaborateurs ont donc cherché à connaître son implication dans le développement des cellules cancéreuses intestinales.

APC et ELP3

Nous avons vu que lorsque l’on perd APC, la β-caténine se stabilise et les cellules prolifèrent de manière non contrôlée. « La protéine ELP3 est mieux exprimée lorsque cette voie Wnt est constitutivement activée, ce qui se passe lors du développement de la tumeur. Chez des souris à qui l’on avait supprimé l’APC, on a constaté l’apparition spontanée de tumeurs. Quand la voie Wnt était activée, l’expression d’ELP3 augmentait. Ce qui nous a fait penser qu’il fallait la bloquer. Nous avons donc pris des souris chez lesquelles nous avons inactivé le gène codant pour ELP3 dans les cellules souches de l’intestin. Chez les souris qui présentent des cryptes intestinales saines, cela ne présentait aucun problème : les cellules souches sont restées fonctionnelles, l’intestin restait normal à une différence près, à savoir que l’on constatait un nombre moins important de cellules de Tuft. Mais comme on n’en connaît pas encore le rôle, il est difficile de savoir ce que cela peut avoir comme implications. Ce que l’on peut en déduire, cependant, c’est qu’ELP3 serait impliquée dans la production de cellules de Tuft… »

Par contre, chez les souris à qui l’on avait supprimé l’APC et qui ont dès lors développé un cancer des intestins, on a vu une différence entre celles qui avaient encore des protéines ELP3 et celles chez qui on les avait supprimées : « Ces dernières avaient une survie beaucoup plus importante, car elles développaient beaucoup moins de tumeurs. Le développement tumoral était bloqué dans l’intestin. En bref, si l’APC est bloqué, on crée des cellules souches cancéreuses ; si l’APC et l’ELP3 sont absents, la maintenance de ces cellules cancéreuses est limitée." Par ailleurs, lorsqu’une souris saine a été irradiée, alors que l’on voit que les cellules intestinales meurent, après quelques jours, on assiste à une régénération grâce à ELP3, à partir de cellules souches qui résistent à ces irradiations. Cette régénération fait de nouveau intervenir la voie Wnt. Ceci démontre à nouveau que l’expression d’ELP3 est requise dans des situations pathologiques dans lesquelles la voie Wnt est particulièrement active (cancer et régénération après irradiation).

Une cible potentielle

La tumeur doit synthétiser de nombreuses protéines, comme SOX9 par exemple, pour naître et pour croître : le rôle essentiel d’ELP3 s’explique par le fait que de nombreuses protéines dont SOX9 ont besoin d’ELP3 pour être synthétisées. « Nous tentons de trouver un inhibiteur pharmacologique spécifique d’ELP3, pour voir si, lorsque la voie Wnt est active, son inhibition induit une régression tumorale. ELP3 est effectivement une cible intéressante car elle intervient en aval de Wnt et est impliquée dans le développement de cellules cancéreuses tout en étant dispensable dans l’homéostasie intestinale… ».

Cet inhibiteur doit encore être trouvé, et une vingtaine de chercheurs de l’ULg y croient, et y travaillent. Mais il faudra encore quelques années pour non seulement le trouver, mais le tester et le valider.