Au départ, pendant 10-12 ans, ces études étaient principalement focalisées sur le développement embryonnaire, donc la formation du pancréas où se trouvent les cellules bêta. C'est la partie de Marianne Voz. Plus récemment, le laboratoire a développé un modèle de régénération chez l'adulte sur lequel l’étude a été réalisée.
Des progéniteurs pancréatiques
![Pancreas Poisson zebre]( "Pancreas Poisson zebre.")
Dans l’article, paru dans BMC Biology (1), les chercheurs ont mis en évidence des progéniteurs pancréatiques: il ne s'agit pas exactement de cellules souches (même si on n'a pas exclu que cela puisse en être), ils correspondent à une étape ultérieure dans la différenciation vers des cellules bêta. Marianne Voz a identifié ces cellules-là chez l'embryon: elle a montré que les cellules qui expriment nkx6.1, un gène codant pour un facteur de transcription exprimé très précocement dans le domaine pancréatique embryonnaire, donnaient naissance aux cellules bêta pendant l'embryogenèse.
Ensuite, l'équipe d'Isabelle Manfroid a regardé ce qui se passait chez l'adulte: "Nous avons pu voir que ces cellules qui exprimaient nkx6.1 sont des cellules des canaux pancréatiques et qu'elles possèdent la capacité de former des cellules bêta pancréatiques, en condition de régénération. Par exemple, après destruction sélective des cellules bêta dans le zebrafish, celui-ci est capable de les régénérer spontanément et rapidement. Nous avons montré que les cellules bêta régénérées, ou du moins une partie d'entre elles, provenaient des cellules qui expriment nkx6.1 dans les canaux pancréatiques".
En rassemblant leurs deux histoires et en les comparant, Marianne Voz et Isabelle Manfroid se sont rendu compte que les cellules nkx6.1, tant chez l'embryon que chez l'adulte, expriment certains gènes en commun et ont des propriétés similaires: ces cellules nkx6.1 peuvent former des cellules bêta à ces deux stades de la vie. "Ainsi, on retrouve des propriétés 'embryonnaires' dans les cellules des canaux chez l'adulte: ces dernières expriment une batterie de gènes présents chez l'embryon et dont on sait qu'ils sont nécessaires pour la formation des cellules bêta. C'est la première fois qu'on a pu démontrer cette propriété", ajoute Isabelle Manfroid.
Du poisson-zèbre à la souris?
Pour réaliser ces travaux, les chercheurs du GIGA ont créé un outil qui permet de marquer des cellules de façon indélébile. "On a rendu ces cellules progénitrices fluorescentes et, sur base de cette propriété, on a pu les isoler à partir de l'embryon ou de l'adulte et ensuite analyser leur transcriptome, c'est-à-dire voir quels facteurs, quels gènes, elles expriment, au cours du temps ou dans différentes conditions, comme la régénération. Grâce à cet outil très puissant, nous pouvons donc marquer les cellules, les suivre et voir ce qui se passe au niveau moléculaire. C'est vraiment un atout", se réjouit Marianne Voz.
A présent que ces cellules progénitrices ont été mises en évidence, comment les deux chercheuses vont-elles poursuivre leurs travaux? "Pour ma part, chez l'adulte, précise Isabelle Manfroid, après avoir identifié les cellules qui permettent de régénérer, de refaire de nouvelles cellules bêta, , reste à savoir comment. Une fois qu'on aura compris ces mécanismes, ou une partie d'entre eux, on pourra aller voir chez la souris (un modèle où l'ablation de cellules bêta peut-être réalisée aussi) si on peut les stimuler, par des composés pharmacologiques par exemple. Pour les cinq ans à venir, la tâche principale sera vraiment d'élucider ces mécanismes, le passage à un modèle murin sera peut-être pour dans 5-6 ans. Montrer que c'est transposable à des modèles de mammifères est un point clé".
"Pour nous, précise Marianne Voz, ce sera plutôt de comprendre quel rôle joue ce facteur nkx6.1 au niveau des canaux et au niveau embryonnaire. Comprendre sa fonction au niveau du développement de l'organisme".
