La microcéphalie livre ses secrets
08/12/15

La microcéphalie, malformation du cerveau liée à une insuffisance du nombre de neurones dans le cerveau, est une maladie rare et peu connue. L’unité de recherche de neurosciences du GIGA de l’Université de Liège vient toutefois de lever un coin du voile sur les mécanismes génétiques qui conduisent à ce sous-développement du cerveau et du cortex cérébral en particulier. Ils ont  en effet découvert que lorsqu’un complexe de protéines appelé Elongator est absent des cellules souches du cortex, celles-ci vont donner naissance à des neurones exclusivement de manière directe (neurogenèse directe), faisant l’impasse sur la production indirecte de neurones. Elles ne produisent donc plus de progéniteurs intermédiaires via la neurogenèse indirecte, dont le rôle est de multiplier le nombre de neurones. Au total, il y aura donc moins de neurones dans le cortex. D’où la microcéphalie. Ce faisant, les découvertes de ces chercheurs liégeois vont peut-être contribuer au développement d’un traitement de cette maladie rare.

Cortex (c)Dany VisentinC’est le genre de maladie face à laquelle les médecins se retrouvent impuissants. Ce n’est pas tant le diagnostic qui leur pose problème. Souvent, la microcéphalie se détecte en cours de grossesse, lors d’une échographie. Mais il est déjà trop tard : cette malformation congénitale du système nerveux ne se guérit pas. Avoir un cerveau bien plus petit que la normale ne les empêche pas de vivre, si ce n’est avec un retard mental léger souvent associé à de l’épilepsie. Les causes peuvent être multiples : anomalie génétique, consommation d’alcool durant la grossesse, infection virale de la mère…

Et si, un jour, un médicament permettait de soigner la microcéphalie ? De la contrer dès que les premiers signes sont détectés dans l’embryon ? « Pour le moment, c’est encore de la science-fiction, sourit Laurent Nguyen, chercheur FNRS et superviseur de l’unité de recherche neurosciences du GIGA. En tout cas, on est en train de tester cette hypothèse. Cela vaut la peine ! » Rendez-vous dans quelques années. En attendant, la recherche fondamentale a déjà permis de lever un coin du voile sur les raisons moléculaires de cette malformation corticale. Les résultats de ce travail de longue haleine (l’équipe liégeoise planche sur ce sujet depuis cinq ans) viennent d’être publiés dans la revue américaine Developmental Cell(1) et s’inscrivent dans le prolongement de recherches menées sur Elongator et d’un article publié dans la prestigieuse revue Cell en 2009.

Elongator ? Rien à voir avec le titre d’un blockbuster américain interprété par un acteur tout en muscles.  Ce terme désigne un complexe – un « groupement » de protéines – qui est composé de 6 sous-unités. Dont deux sont particulièrement importantes : « Elp 1 » dont le rôle est l’assemblage du complexe, et « Elp 3 », la sous-unité enzymatique qui possède la capacité d’acétyler les substrats, d’ajouter un groupement acétyle sur une molécule.

Il suffit d’un défaut…

Un petit défaut de « développement » pendant la gestation chez l’un ou chez l’autre peut être lourd de conséquences. « C’est comme pour le plan d’un architecte, compare Laurent Nguyen. Si une erreur se glisse dans le dessin du plan, on risque des problèmes de stabilité voire d’effondrement du bâtiment. En génétique, c’est un peu la même chose ». Ainsi, on sait qu’une mutation dans le gène qui code pour Elp 1 conduit à la dysautonomie familiale, une pathologie génétique très rare caractérisée par des problèmes de développement et de survie de certains neurones du système nerveux périphérique, qui touche principalement la population juive ashkénaze. La mutation du gène de Elp2 a récemment été associée à la déficience intellectuelle, qui caractérise également les patients microcéphales. Pour sa part, l’altération d’Elp 3 conduit notamment à la sclérose latérale amyotrophique, mieux connue sous le nom de maladie de Charcot, cette maladie neurodégénérative des motoneurones.

Bref, Elongator et ses différentes sous-unités sont liés au développement et à la survie des neurones. Dans le premier papier publié dans Cell en 2009, l’équipe de l’ULg avait démontré qu’il avait un rôle important dans le cortex en développement. « Lorsqu’on induisait une réduction de l’expression aigue du complexe au milieu de la corticogenèse (processus de construction du cortex cérébral, NDLR), on observait des défauts de migration, de maturation, de différenciation des neurones de projection du cortex, relate Laurent Nguyen. Par contre, on ne comprenait pas pourquoi les cellules souches et les progéniteurs » étaient épargnés et ce malgré l’expression du complexe dans ces dernières.

Une cellule souche donne naissance à des neurones. Soit directement (on parle de neurogenèse directe, qui se déroule surtout au début de la corticogenèse) ou indirectement (neurogenèse indirecte, surtout présente à la fin de la corticogenèse). Dans le second cas de figure, la cellule souche produit alors des « progéniteurs intermédiaires » qui fonctionnent comme des amplificateurs qui servent à produire plus de neurones.

(1) Sophie Laguesse et al., A dynamic unfolded protein response contributes to the control of cortical neurogenesis, Developmental Cell, décembre 2015

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