Cancer : sur la piste de miR-503
17/08/15

Cancer sein exosomes

Une fonction précoce

Bien qu'il ait largement concentré ses efforts sur miR-503, le Laboratoire d'angiogenèse moléculaire a également identifié quelques autres microARN censés intervenir dans la communication entre cellules endothéliales et cellules tumorales dans le cancer du sein. L'étude de certains d'entre eux a révélé, par exemple, que les variations des niveaux de miR-146 exportés par les cellules endothéliales étaient calquées sur celles de miR-503. Aussi l'intérêt d'une action thérapeutique axée sur miR-146 n'est-elle pas à exclure a priori, d'autant que, étudié dans la cardiomyopathie du peripartum(2), ce microADN est apparu très impliqué dans l'immunité(3).

Au-delà des recherches entreprises à l'Université de Liège (en collaboration avec le CHU) dans le cadre des cancers mammaires, de nombreuses autres études ont montré que les niveaux circulants de divers microARN changeaient en cas de développement tumoral et à la suite d'un traitement chimiothérapeutique(4). « Une étude prospective(5) a suivi des fumeurs, indique Ingrid Struman. Certains ont développé un cancer pulmonaire. Or qu'a-t-on observé chez eux ? Que le profil de leurs niveaux circulants de certains microARN miR était déjà affecté avant qu'on ne puisse détecter la présence de cellules tumorales dans les poumons. » Ainsi que le précise la chercheuse, les modifications précoces des niveaux circulants de ces microARN laissent supposer que ces derniers rempliraient assez tôt une fonction dans le développement tumoral. En outre, comme c'est le cas avec miR-503, leur présence peut être observée dans différents cancers avec des niveaux plasmatiques tantôt augmentés, tantôt diminués en fonction du type de tumeur. Il apparaît par ailleurs que selon leur nature mais aussi selon la catégorie de cancer, les microARN sont susceptibles d'exercer une action antitumorale ou protumorale.

Modèles murins

Dans la foulée des travaux qui lui valurent une publication dans la revue Oncotarget en avril 2015(1), l'équipe d'Ingrid Struman a entamé une étude chez des patientes ayant souffert d'un cancer du sein, afin de déterminer si certains microARN, en particulier miR-503, pourraient être prédictifs d'une rechute et, partant, servir de biomarqueurs. Autre ambition : lors de résistances au traitement de chimiothérapie adjuvante, déterminer si les cellules tumorales sont capables de modifier leur capacité à répondre à miR-503 ou à d'autres microARN. Ou alors si, en réponse à l'action des cellules cancéreuses, le relargage éventuel de microARN circulants par les cellules endothéliales se tarit.

Une autre étude, sur des modèles murins cette fois, a vu le jour récemment. Son objectif est l'observation, in vivo, de l'effet de miR-503 sur la progression tumorale. Une modalité testée fut la production d'exosomes surchargés en ce microARN et leur injection dans la circulation. Le résultat ne fut pas probant jusqu'à maintenant. La raison en est vraisemblablement que, dans les conditions naturelles, les échanges qui s'opèrent, via des exosomes, entre les cellules endothéliales et les cellules cancéreuses se réalisent à courte distance, c'est-à-dire dans le microenvironnement tumoral. Aussi l'injection d'exosomes à distance semble-t-elle problématique. « Voilà pourquoi nous allons essayer d'implanter directement, dans l'organe cible, tant la tumeur que les exosomes », dit Ingrid Struman.

Il restera alors à évaluer en quoi miR-503 influe sur la progression de la tumeur chez l'animal.

(2) Halkein, J., Tabruyn, S.P., Ricke-Hoch, M., Haghikia, A., Nguyen, N.Q., Scherr, M., Castermans, K., Malvaux, L., Lambert, V., Thiry, M., Sliwa, K., Noel, A., Martial, J.A., Hilfiker-Kleiner, D., and Struman, I. (2013). MicroRNA-146a is a therapeutic target and biomarker for peripartum cardiomyopathy. The Journal of clinical investigation 123, 2143-2154.
(3) Boldin, M.P., Taganov, K.D., Rao, D.S., Yang, L., Zhao, J.L., Kalwani, M., Garcia-Flores, Y., Luong, M., Devrekanli, A., Xu, J., Sun, G., Tay, J., Linsley, P.S., and Baltimore, D. (2011). miR-146a is a significant brake on autoimmunity, myeloproliferation, and cancer in mice. J Exp Med 208, 1189-1201.
(4) Freres, P., Josse, C., Bovy, N., Boukerroucha, M., Struman, I., Bours, V., and Jerusalem, G. (2015). Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients induces miR-34a and miR-122 expression. Journal of cellular physiology 230, 473-481.
(5) Boeri, M., Verri, C., Conte, D., Roz, L., Modena, P., Facchinetti, F., Calabro, E., Croce, C.M., Pastorino, U., and Sozzi, G. (2011). MicroRNA signatures in tissues and plasma predict development and prognosis of computed tomography detected lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 3713-3718.

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