Cancer : sur la piste de miR-503
17/08/15

Dans un article récent publié par la revue Oncotarget(1), des chercheurs du Laboratoire d'angiogenèse moléculaire du GIGA-Cancer de l'Université de Liège mettent en évidence l'action des exosomes endothéliaux et des microARN qu'ils contiennent sur la croissance tumorale. Leur étude montre en effet que le microARN miR-503 transféré dans des cellules cancéreuses mammaires humaines, y induit un changement ayant pour conséquence d'en réduire les capacités prolifératives et invasives.

Au début des années 2000, les biologistes se sont rendu compte que les micro-ARN, petits non codants, jouaient, chez les mammifères et chez l'homme, un rôle beaucoup plus important qu'on ne le pensait auparavant. Certes, on savait qu'ils remplissaient une fonction dans le métabolisme des plantes, encore mal connue par ailleurs, mais on ignorait en revanche qu'ils étaient fortement exprimés chez l'être humain et, qui plus est, avec de fortes variations dans de nombreuses pathologies.

Les exosomes, eux, avaient été identifiés depuis les années 1980 comme étant de petites vésicules membranaires de forme sphérique et d'un diamètre oscillant entre 40 à 100 nanomètres. Initialement, il était communément admis qu'ils étaient sécrétés par les seuls réticulocytes. La fonction qui leur était attribuée était l'élimination de protéines devenues inutiles à la cellule, par relargage dans le milieu extracellulaire. Il est apparu par la suite non seulement qu'ils pouvaient être sécrétés par différents types de cellules et que leur composition moléculaire et leur fonction dépendaient du type de cellule dont ils émanaient, mais également qu'ils renfermaient des microARN ainsi que d'autres formes d'ARN non codants.

« Deux hypothèses virent alors le jour. Selon la première, la cellule se débarrassait d'un trop-plein de micro-ARN. Selon la seconde, ces micro-ARN intervenaient dans la communication entre les cellules », explique Ingrid Struman, chercheuse qualifiée du FNRS, responsable du Laboratoire d'angiogenèse moléculaire au sein du GIGA-Cancer de l'Université de Liège. Pour l'heure, le débat reste ouvert, en tout cas sur le plan sémantique, dans la mesure où la notion de « communication » éveille l'idée de finalité, laquelle suppose une action volontaire qu'il semble difficile d'attribuer à une cellule.

ARN extra cellulaire

De nombreuses inconnues

Quoi qu'il en soit naquit l'idée que les microARN véhiculés par les exosomes pouvaient avoir une fonction. Et, de fait, il a été montré que, une fois au contact d'une cellule receveuse, ils sont capables d'en modifier la réponse génétique et, partant, le phénotype.

Actuellement, les mécanismes par lesquels est régulé l'export des microARN dans les exosomes demeurent mal connus, même si certains travaux ont mis en évidence l'intervention d'une ARN binding protein spécifique dans le cas de certains d'entre eux. « Au GIGA-Cancer, nous cherchons à identifier les protéines capables d'orienter certains microARN déterminés, et pas d'autres, vers les exosomes », relate Ingrid Struman.

Autre question en suspens : comment l'exosome cible-t-il la cellule où il va larguer son contenu ? Quelques études suggèrent l'existence d'une interaction protéine-protéine, de type ligand-récepteur, entre l'exosome et la cellule cible, mais on ne peut néanmoins tabler aujourd'hui sur aucune certitude à ce propos. Dans la pratique, au moment du relargage de son contenu, l'exosome est endocyté par la cellule cible après fusion des membranes. Il n'empêche qu'on ignore si les exosomes produits par une cellule sont uniformes et vont toujours cibler le même type cellulaire. « On pense, sans en être certain, que le contenu des exosomes peut être différent en fonction du moment où ils sont produits », indique Ingrid Struman.

Le mot « contenu » doit lui-même être employé avec une certaine réserve, car certains auteurs considèrent que les microARN ne sont pas nécessairement logés à l'intérieur des exosomes, mais, possédant une charge électrique négative, peuvent se fixer sur leur membrane.

La quantité d'exosomes sécrétés dépend au départ du type cellulaire. Par exemple, les cellules endothéliales en produisent beaucoup et, d'après Ingrid Struman, sont d'ailleurs probablement celles qui en produisent le plus. Les cellules cancéreuses ne sont cependant pas en reste. À travers les travaux menés au GIGA-Cancer par le Laboratoire d'angiogenèse moléculaire, il apparaît que la quantité et le contenu des exosomes sont modulés par les conditions dans lesquelles sont plongées les cellules qui les produisent. Ainsi, l'équipe liégeoise a établi que des cellules endothéliales placées dans des conditions de stress (hypoxie, présence d'agents chimiothérapeutiques...) sécrétaient un nombre sensiblement accru d'exosomes.

 

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