Les acteurs de la régulation fine de l’expression des gènes

Les neurones de projection réalisent une migration radiaire complexe. « Au début de la corticogenèse, les neurones ont une attache à la surface du cerveau. La mise en place des premiers neurones du cortex se fait par déplacement du noyau, on parle de translocation somale », explique Laurent Nguyen. « Au fur et à mesure que le cortex s’élargit, les neurones de projection vont utiliser un système de migration mixte et majoritairement par locomotion sur le glie (cellules gliales) radiaire ». Les câbles de glie radiaire servent de substrat, un peu comme des rails, pour que les neurones puissent migrer par locomotion afin d’atteindre leur position finale dans le cortex. Une fois ce but atteint, il y a modification du mode de migration : les neurones se décrochent des fibres de glie radiaire, s’attachent à la surface intérieure du cortex et hissent leur noyau jusqu’à sa position finale. « Au cours de ce processus, le neurone de projection passe d’une morphologie multipolaire, en forme d’étoile, à une morphologie bipolaire, forme qu’il doit absolument acquérir pour pouvoir adhérer aux fibres de la glie radiaire et entamer la migration par locomotion», indique Laurent Nguyen. « Cette transition multipolaire-bipolaire des neurones nouvellement formés est une clef de voûte, une étape indispensable, pour que la migration se déroule correctement ».. Il arrive cependant que la régulation de ce processus flanche et entraîne des conséquences telle qu’une lissencéphalie par exemple. Comme pour de nombreux processus biologiques, la régulation de la migration des neurones peut se faire au niveau des gènes, des protéines ou encore de façon épigénétique. « Dans ce dernier niveau, on trouve notamment les microARNs, petits ARNs non codant qui sont capables de réguler l’activité de certains gènes en ciblant leurs ARN messagers », poursuit le chercheur. « On considère actuellement que 60% de nos gènes sont régulés par des microARNs. La régulation épigénétique permet une régulation fine de l’expression des gènes ».

Un challenge technique à relever

Lorsque Laurent Nguyen et son équipe ont démarré la présente étude, peu de choses étaient alors connues sur les microARNs. « Nous voulions essayer de déterminer quels sont les microARNs importants pour le développement du cortex. De fil en aiguille, nous avons décidé d’aller voir spécifiquement si des microARNs sont impliqués dans le contrôle de la régulation fine des gènes qui contrôlent la migration des neurones. Et si oui, quels sont-ils ? », reprend le scientifique. Cette démarche représentait un véritable challenge technique puisqu’il fallait s’assurer d’analyser les microARNs et leurs gènes cibles dans les neurones et pas dans leurs progéniteurs. « En effet, on sait que les microARNs interviennent dans le contrôle de la biologie des cellules souches et des progéniteurs corticaux. Altérer les microARNs dans ces derniers pourrait affecter secondairement le comportement migratoire des neurones », précise Laurent Nguyen. Grâce à une approche multidisciplinaire combinant animaux transgéniques, électroporation in utero, analyse par time-lapse (microscopie confocale couplée à l’imagerie en temps réel) et microarray (puce à ADN), les chercheurs ont réussi à relever ce défi et à identifier deux microARNs qui ciblent le gène CoREST : miR-124 et miR-22. « CoREST fait partie d’un complexe d’inhibition de la transcription dont une des cibles est le gène doublecortin connu pour être crucial dans la migration des neurones de projection. », explique Lauren Nguyen. En simple : en l’absence de miR-22 et/ou miR-124, les chercheurs ont observé une augmentation de l’expression du gène CoREST, et donc un renforcement de l’inhibition de la transcription du gène doublecortin, ce qui entraîne un dérèglement de la migration des neurones de projection. « C’est la première fois que l’importance de certains microARNS dans le contrôle de gènes impliqués dans cette migration a été mise en évidence », révèle Laurent Nguyen.