Le développement des organismes sous le contrôle de SIRT1
09/06/11

En collaboration avec une équipe de l’Institut de régénération cardiovasculaire et du département de cardiologie de la Goethe University de Francfort, dirigée par Michael Potente, Franck Dequiedt a mis au jour une autre voie permettant à la cellule de contrôler les niveaux de NICD et donc la force et la durée du signal Notch. Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Nature (1).

Quand SIRT1 s’en mêle

« Nous avons travaillé ensemble pour cette étude car elle concerne la « rencontre » de deux protéines importante : Notch et SIRT1 », explique le chercheur qualifié. « Au sein de notre laboratoire, nous travaillons sur les enzymes appelées "histones désacétylases" et SIRT1 fait partie de ces enzymes », précise Franck Dequiedt. Ainsi, SIRT1 enlève des groupements acétyles (CH3-CO-) qui sont greffés sur des protéines. Selon qu’elle est acétylée ou non, une protéine présente des propriétés différentes. « Pour la première fois, nous avons montré que le NICD était une protéine acétylée qui était désacétylée par SIRT1 », révèle Franck Dequiedt. Dès lors, lorsque les niveaux de SIRT1 sont modifiés, cela se répercute automatiquement sur les niveaux de NICD dans la cellule. « Plus NICD est acétylée, plus elle est stable et inversement », indique le scientifique. « On peut donc dire que SIRT1 contrôle la stabilité de NICD »

Autre observation faite par les chercheurs liégeois : il existe une compétition entre ubiquitination et acétylation. « Si l’on favorise l’acétylation du NICD en diminuant les niveaux de SIRT1, on défavorise son ubiquitination, ce qui entraîne une meilleure stabilité du NICD », explique Franck Dequiedt. Et à l’inverse : plus le niveau de SIRT1 augmente, plus NICD sera instable. Son action sur l’expression des gènes impliqués dans le développement de l’organisme sera donc réduite. En résumé donc, si les niveaux de SIRT1 sont élevés dans la cellule, cela entraîne une diminution de l’intensité et de la durée du signal Notch alors que si ces niveaux sont bas, ce signal sera plus long.

Notch et la formation de nouveaux vaisseaux

Afin d’apporter des preuves plus concrètes du lien entre SIRT1 et la voie de signalisation Notch, les chercheurs ont choisi de démontrer que ces mécanismes fonctionnent au sein du système vasculaire, un des grands systèmes contrôlés par la voie de signalisation Notch. « Nous avons travaillé sur ce qu’on appelle la "tip cell differenciation" »,filipodia et sera ainsi à l’origine d’un nouvel embranchement vasculaire qui va croître de manière directionnelle » précise Franck Dequiedt. L’émergence de nouveaux branchements vasculaires se fait à partir de troncs vasculaires existants. « Une cellule va bourgeonner, envoyer des , explique le chercheur. Au sein de ce nouveau petit vaisseau en croissance, toutes les cellules ne sont pas équivalentes. Il y a ce que l’on appelle la cellule de tête (« tip cell ») et les cellules suiveuses (« stalk cells »). « Une cellule dirige la croissance du vaisseau au sommet et les autres suivent. La cellule de tête bourgeonne et crée de nouveaux branchements alors que les cellules suiveuses forment le tronc du nouveau vaisseau », continue Franck Dequiedt. Mais quel rapport avec la voie de signalisation Notch ? La spécification cellule de tête/cellules suiveuses dépend précisément de cette voie de signalisation ! En effet, la cellule de tête fabrique la protéine DLL4 (Delta-like 4 protein) qui est un ligand du récepteur Notch. Une fois libérée par la cellule de tête, cette protéine va activer le récepteur Notch des autres cellules leur indiquant ainsi qu’elles doivent se comporter comme des cellules suiveuses. En conséquence, une diminution de la voie Notch, augmente le nombre de cellules se conduisant comme des tip cells, se qui augmente le nombre de branchements et aboutit à un réseau vasculaire plus dense.

(1). Virginia Guarani, Gianluca Deflorian, Claudio A. Franco, Marcus Krüger, Li-Kun Phng, Katie Bentley, Louise Toussaint, Franck Dequiedt, Raul Mostoslavsky, Mirko H.H. Schmidt, Barbara Zimmermann, Ralf P. Brandes, Marina Mione, Christoph H. Westphal1, Thomas Braun, Andreas M. Zeiher, Holger Gerhardt, Stefanie Dimmeler, Michael Potente. Acetylation-dependent regulation of endothelial Notch signalling by the SIRT1 deacetylase. DOI: 10.1038/nature09917.

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