Un des secrets de jouvence des cellules cancéreuses est leur capacité à pouvoir garder de longs télomères. Chez les cellules saines, ces parties du génome situées aux extrémités des chromosomes raccourcissent à chaque division cellulaire. Lorsque ces télomères deviennent trop courts, la cellule arrête de proliférer de manière irréversible et entre en état de sénescence. Des chercheurs de l’Université de Liège ont découvert une enzyme qui permet aux cellules cancéreuses de maintenir la longueur  de leurs télomères. L’inhibition de cette enzyme rend ces cellules beaucoup plus sensibles aux agents de chimiothérapie.

Selon la phase du cycle dans laquelle se trouve une cellule, son ADN se présente sous différentes formes. Il passe notamment par divers niveaux de condensation et peut s’associer à des protéines autour desquelles il s’enroule. Le chromosome constitue la forme la plus compacte de l’ADN. La chromatine qui le compose correspond à l’association d’ADN et de protéines histones. Pour atteindre son plus haut niveau de condensation, l’ADN s’enroule atour des protéines histones comme du fil autour d’une bobine. Si cette structure confère une certaine stabilité au génome, notamment durant la division cellulaire, l’ADN ne peut être transcrit sous cette forme. Pour que les séquences génomiques puissent être transcrites en ARN et ensuite traduites en protéines, l’ADN doit aborder une configuration plus « souple », moins condensée, afin d’être accessible à la machinerie de transcription. C’est là que  les histones déacétylases (HDAC) entrent en jeu. « L’activité de cette famille de 18 enzymes permet d’ouvrir et de fermer la molécule d’ADN en modifiant la structure de la chromatine », explique Denis Mottet, Chercheur Qualifié F.R.S.-FNRS au Laboratoire de Recherche sur les Métastases du GIGA de l’ULg. Spécialisé dans le domaine de la cancérologie, ce dernier étudie les histones déacétylases car elles sont notamment surexprimées dans les tissus cancéreux. « Nous tentons de mettre en évidence leur rôle potentiel dans différents processus biologiques liés au développement des cancers car ces enzymes s’affichent comme des  cibles thérapeutiques prometteuses », précise-t-il.

Télomères et vieillissement cellulaire

Denis Mottet et ses collègues ont commencé leurs investigations sur les HDAC en inhibant leur activité au moyen de molécules pharmacologiques capables d’inhiber l’entiereté des 18 membres de la famille. « Mais ces enzymes sont aussi présentes dans les cellules saines et sont requises dans divers processus physiologiques . Pour éviter les effets secondaires et pour cibler certaines HDAC plus spécifiquement, nous nous sommes attelés à déterminer quels membres de cette famille d’enzymes avaient un rôle prépondérant au niveau des cellules cancéreuses », reprend le scientifique. Ainsi, depuis une dizaine d’années, Denis Mottet inhibe de manière sélective l’expression de chacune des histones déacétylases et observe les conséquences de ces manipulations sur des cellules cancéreuses en culture. « Nous nous sommes aperçus que lorsqu’on inhibe sélectivement l’histone déacétylase 5 (HDAC5), il y a une perte de prolifération et les cellules cancéreuses meurent», révèle Denis Mottet. « Ces résultats suggèrent que l’HDAC5 pourrait être une cible thérapeutique intéressante mais jusqu’ici nous ne comprenions pas précisément les mécanismes sous-jacents », poursuit-il.