Pas suffisamment d’oxygène dans les tissus tumoraux

L’identification de cette transition de phase permet d’expliquer les résultats décevants obtenus au cours des tests visant à inhiber l’activité de mTor pour empêcher la progression de tumeurs. « La pression en oxygène est fortement réduite dans la plupart des tumeurs solides et si ces dernières présentent une pression en oxygène entre 1,5 et 2%, les inhibiteurs de mTor n’y sont pas efficaces », explique Françoise Remacle.

Pour mettre le doigt sur cette transition de phase, les chercheurs ont utilisé une technique de pointe, appelée « microchips », développée par James Heath. Cette technique permet d’analyser la réponse de la signalisation moléculaire de mTor pour des cellules uniques. « Dans des chambres d’un volume de l’ordre du nanolitre, vous pouvez mesurer la concentration en protéines qui sont secrétées au niveau d’une seule cellule », précise Françoise Remacle. « Sur base des données récoltées pour 1000 chambres par exemple, on peut ensuite construire un histogramme des concentrations mesurées. C’est très important pour pouvoir caractériser les voies de signalisation et comprendre les fluctuations de la réponse à un changement extérieur comme la pression en oxygène dans ce cas-ci », continue-t-elle. À partir de là, les scientifiques ont réalisé une matrice de covariance qui permet de décrire les interactions entre les différentes protéines mesurées. « En ayant fait ces mesures à différentes pression en oxygène, on peut identifier une pression en oxygène pour laquelle cette matrice a une valeur propre nulle et c’est l’endroit où il y a la transition de phase », indique Françoise Remacle. De plus, cette matrice fournit également des informations sur l’implication des protéines analysées dans différentes voies de signalisation.

Des résultats confirmés par des tests sur deux modèles

Ces analyses basées sur des concepts et des méthodes de la chimie physique ont donc permis de comprendre à quel moment l’activité de mTor « switch » d’une voie de signalisation à une autre et à quelles valeurs en pression d’oxygène cette protéine ne peut être inhibée. « Les résultats que nous avons obtenus ont été confirmés par des tests effectués sur deux types de modèles de cellules tumorales :  une culture d’une lignée de cellules GBM ( GlioBlastoma Multiform, un type de  cancer du cerveau) et une culture de cellules neurosphères issues d’une tumeur GBM d’origine humaine xénogreffée », poursuit Françoise Remacle.

Cette découverte pourrait avoir des retombées  sur les espoirs placés dans l’utilisation de mTor comme cible thérapeutique pour combattre le cancer. L’hypoxie observée dans de nombreuses tumeurs solides est liée à la vascularisation et à la densité des tissus. « Je ne crois pas que l’on puisse jouer sur la pression en oxygène au sein d’une tumeur pour tenter d’améliorer la réponse de mTor aux inhibiteurs », explique Françoise Remacle. « Il y a d’autres protéines prometteuses qui ont été identifiées comme cibles pour arrêter la progression des tumeurs. Il faudrait peut-être décider de cibler plutôt ces autres protéines », conclut Françoise Remacle.