ADAMTS-12, garde fou de la réponse inflammatoire

Tout récemment, ADAMTS-12 a encore fait parler d’elle dans une nouvelle étude publiée dans Journal of Biological Chemistry (3). Initiée par le Professeur Carlos Lopez-Otin, cette étude avait pour objectif de déterminer l’implication de ADAMTS-12 dans des maladies inflammatoires telles que les colites et pancréatites. Ces travaux nécessitaient donc également le recours de ces nouvelles souris transgéniques. « Le Professeur Carlos Lopez-Otin et son équipe ont observé que les souris déficientes pour ADAMTS-12 présentaient des inflammations plus sévères et une guérison plus tardive que leurs homologues du type sauvage », indique Agnès Noël. Outre ces observations, les scientifiques ont mis en évidence un nombre de neutrophiles particulièrement élevé au niveau des tissus affectés chez les souris mutantes.

« Les neutrophiles sont les premières cellules qui arrivent sur le site de lésion. Elles sécrètent des cytokines pour recruter d’autres cellules telles que les macrophages », explique Agnès Noël. « Au cours d’une réponse inflammatoire normale, la population de neutrophiles se réduit rapidement après le début de l’inflammation suite à l’apoptose de ces cellules. Cela permet d’éviter une réaction exacerbée », poursuit-elle.

Afin d’en savoir plus sur le lien entre une déficience en ADAMTS-12, une réponse inflammatoire anormalement élevée et un nombre accru de neutrophiles, les chercheurs espagnols ont effectué des analyses complémentaires. Ils ont ainsi isolé et mis en culture in vitro des neutrophiles d’origine humaine qu’ils ont mis en présence de l’enzyme d’ADAMTS-12. Résultat : la métalloprotéase induisait l’apoptose de ces neutrophiles. En recollant tous les morceaux de ce puzzle, les chercheurs sont arrivés à la conclusion qu’en l’absence d’ADAMTS-12, les neutrophiles ne se dirigent pas suffisamment vers le processus apoptotique, continuent donc de recruter d’autres cellules sur le site de l’inflammation et provoquent ainsi une réaction inflammatoire exagérée. Formulée à l’envers cette conclusion donne : ADAMTS-12 permet une réponse inflammatoire normale en induisant la mort des neutrophiles après la première phase de ce processus.

Un intérêt nouveau pour les métalloprotéases

 « Il est intéressant de noter que des souris knock-out générées grâce à une collaboration dans le contexte d’une recherche en cancérologie servent également d’autres domaines de recherche comme l’étude de la réponse inflammatoire », souligne Agnès Noël. De fait, ce précieux modèle murin a permis d’identifier ADAMTS-12 comme un acteur important de la réponse inflammatoire tant dans la pathologie asthmatique que dans le cas de colites et de pancréatites. Mais également de montrer que cette enzyme joue un rôle dans la régulation des populations de cellules impliquées dans ce processus. « Comprendre quels sont les médiateurs de la réponse inflammatoire et comment ils l’inhibent ou l’accentuent est primordial pour mieux en cerner les mécanismes et pouvoir ensuite agir sur ces mécanismes », conclut Agnès Noël.

Connues jusqu’ici principalement pour leur rôle de dégradation des composants de la matrice extracellulaire, les métalloprotéases -représentées ici par ADAMTS-12 - ont montré qu’elles avaient d’autres cordes à leur arc. Les souris knock-out issues de la collaboration belgo-espagnole seront peut-être encore bien utiles pour en découvrir davantage !

(3) Angela Moncada-Pazos, Alvaro J. Obaya, María Llamazares, Ritva Heljasvaara, María F. Suárez, Enrique Colado, Agnès Noël, Santiago Cal and Carlos López-Otín. ADAMTS-12 Metalloprotease Is Necessary for Normal Inflammatory Response. J Biol Chem. 2012 Nov 16;287(47):39554-63. doi: 10.1074/jbc.M112.408625. Epub 2012 Sep 27.