Un gène nommé ADAM
The ADAM familyDidier Cataldo et son équipe, au sein du GIGA-research, s’intéressent depuis plusieurs années à certains gènes incriminés dans l’asthme, notamment ceux codant pour des protéines enzymatiques de la famille des ADAMs (A Disintegrin And Metalloproteinases) et des ADAMTS (les mêmes, avec des motifs particuliers appelés thrombospondines). Pour la petite histoire, ces métalloprotéases comportant un ion zinc sont de proches cousines des protéases du venin de serpent, qui forment une autre branche de la famille des adamalysines. Ce détail curieux n’a aucun lien avec l’asthme, mais il permet de souligner à quel point les ADAMs et les ADAMTS sont ubiquitaires dans le règne animal. Une quarantaine d’entre elles ont été identifiées à ce jour, dont 25 sont présentes dans l’espèce humaine et 35 chez la souris. Elles jouent des rôles cruciaux dans des processus aussi variés que la fusion membranaire lors de la fécondation d’un ovule par un spermatozoïde, l’activation de facteurs de croissance spécifiques lors du développement embryonnaire du cerveau, le dépôt de protéines amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer, l’agressivité tumorale dans le cancer du sein, la dégénérescence du cartilage dans l’arthrose…ou la libération de cytokines et autres facteurs inflammatoires dans l’asthme. Nous y voilà donc. Souris sauvages et souris knock outC’est dans cette optique que Geneviève Paulissen a développé deux modèles expérimentaux d’exposition des souris déficientes en ADAMTS-12 à deux allergènes. Son choix s’est porté sur l’ovalbumine, une protéine inerte mais capable de susciter des crises d’asthme après allergisation, et le House Dust Mite (HDM), c’est à dire l’allergène des acariens des poussières de maison, responsable de 45% des allergies humaines. Dans le modèle expérimental à l’ovalbumine, les souris sont simplement placées dans des enceintes en plexiglas où elles inhalent une solution contenant l’allergène en aérosol pendant 30 min. Pour le second modèle, la solution contenant l’allergène HDM est instillée directement dans les cavités nasales des souris endormies. A titre de comparaison, des souris wild type – des souris « sauvages » donc – étaient soumises au même protocole que leurs cousines knock out pour ADAMTS-12. Toutes les souris ont ensuite été soumises à des mesures de la réactivité bronchique, similaires aux tests que l’on fait passer aux humains pour poser le diagnostic d’asthme. « Nous avons observé que les souris déficientes pour le gène de l’ADAMTS-12 avaient une réactivité bronchique, caractéristique principale de l’asthme, bien plus importante que les souris sauvages qui avaient été exposées au même allergène » résume la jeune chercheuse. Qui a ensuite sacrifié ses souris pour analyser les marqueurs de l’inflammation présents dans leurs poumons. « Nous avons vu qu’il y avait chez les souris déficientes en ADAMTS-12 une augmentation importante des deux populations de cellules clés de la pathologie asthmatique, les polynucléaires éosinophiles (caractéristiques des réactions allergiques) et les mastocytes (responsables de la libération d’histamine, principal médiateur des manifestations d’allergie). Ensuite nous avons examiné les tissus bronchiques au microscope et nous avons constaté que l’inflammation péri-bronchique était également augmentée chez ces souris. En allant encore un peu plus loin, nous avons voulu savoir si des cytokines étaient associées à ces signes inflammatoires, à l’aide d’un cytokine-array (un kit d’identification d’un panel de cytokines connues pour être impliquées dans les phénomènes inflammatoires) et nous avons ensuite confirmé leur présence par des tests Elisa. La plupart d’entre elles étaient également augmentées. » Toutes ces augmentations étaient significatives ; dans tous les cas, il s’agissait au moins d’un doublement par rapport aux souris « sauvages ». (1) Kurtz et al, J allergy Clin Immunol Vol 118, 2, 396-402 Page : précédente 1 2 3 suivante
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