La génétique de la maladie de Crohn décodée
18/01/13

« On ne cherche pas aveuglément dans l’ensemble des 3 milliards de lettres du génome, explique Emilie Theâtre, chercheuse au Giga-Research. Les séquences testées par la puce sont soit des gènes déjà identifiés pour leur rôle dans la maladie de Crohn, soit des séquences génétiques qui produisent des protéines connues pour leur rôle dans le processus d’inflammation du système digestif, soit encore des gènes associés à d’autres maladies inflammatoires, comme le diabète ou le psoriasis. » L’étude publiée dans Nature confirme d’ailleurs la parenté génétique de plusieurs maladies immuno-inflammatoires : le Crohn, la recto-colite, le diabète, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, etc. Dans certains cas, rares il est vrai, les patients peuvent développer deux ou trois de ces maladies à la fois. Et des études épidémiologiques montrent que certaines familles sont plus frappées que d’autres par ces maladies immuno-inflammatoires: un oncle a du diabète, le neveu fait un Crohn, un cousin germain développe un psoriasis, une grand-tante souffrait de recto-colite... Le recouvrement génétique entre le diabète et la maladie de Crohn, par exemple, est important. Sur les 39 variants génétiques identifiés dans le diabète, 20 se retrouvent également dans la maladie de Crohn. Comment expliquer, dès lors, que la plupart des personnes ne développent qu’une seule de ces maladies inflammatoires ? La génétique, à vrai dire, explique rarement à elle seule une maladie. La destinée médicale des jumeaux homozygotes (qui ont donc exactement le même patrimoine génétique) en apporte une belle démonstration. Pour ce qui est de la maladie de Crohn, par exemple, il est fréquent qu’un seul des deux jumeaux développe la maladie. Il faut aussi compter avec l’environnement et l’histoire de la personne.

graphique-genotyping

Nous le disions, la carte génétique de la maladie de Crohn est désormais très complète : 163 variants associés à la maladie. La carte est précise, certes, mais aucun de ces variants n’explique à lui seul la maladie, qui résulte manifestement d’une « combinaison perdante ». Mais est-ce une combinaison de deux, trois, quatre, cinq variants génétiques ? Ou plus ? Mathématiquement, les combinaisons possibles sont quasi infinies. La solution est hors d’atteinte des modèles actuels. Si bien que cette riche information génétique ne peut pas être utilisée pour mettre au point des outils de diagnostic. De toute façon, l’utilité de mettre au point un diagnostic est limitée actuellement car il n’existe aucun traitement préventif de la maladie.

L’objectif est plutôt de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie pour mettre au point de nouveaux traitements. Les chercheurs s’attèlent à comprendre la cascade moléculaire qui conduit ces variations génétiques à la manifestation clinique de la maladie. Grâce à la technique des souris knock out, par exemple, il est possible d’observer la conséquence d’une suppression génétique précise. Une autre piste consiste à prélever des cellules immunitaires dans l’intestin, d’étudier l’expression génétique à l’intérieur de ces cellules et de voir si ces gènes actifs correspondent à l’une ou l’autre des 163 variations connues.  Mais ce sont des recherches qui prennent énormément de temps. Le premier gène de la maladie de Crohn a été identifié en 2001 et on ne sait toujours pas exactement comment il provoque la maladie. Un des enjeux immédiats de ces travaux sur la physiopathologie de la maladie est de faire le tri entre d’une part les patients qui développeront une forme bénigne de la maladie (40%) et à qui il vaut mieux éviter les effets secondaires assez lourds des immuno-supresseurs, et d’autre part ceux qui vont développer la forme la plus sévère de la maladie (60%) et qu’il faut absolument traiter le plus rapidement possible.

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